贾敏杰, 冯 波

(同济大学附属东方医院内分泌科，上海 200120)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)在全球范围内的患病率越来越高，且T2DM患者常伴有肝功能异常，尤其丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷氨酰胺转肽酶(glutamyl transferase, GGT)等肝酶水平的紊乱，肝酶升高是T2DM发生、发展的重要危险因素[1-3]。胆汁酸(bile acid, BA)是由胆固醇在肝脏中合成的，其除了促进脂溶性营养素的吸收，还调节多种代谢过程，包括葡萄糖、脂质代谢等[4]，在T2DM和非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发展中起着重要作用。但T2DM患者中肝酶与BA的关系尚不十分清楚，因此，本研究将对T2DM患者常见的3种血清肝酶ALT、AST、GGT与BA间的关系进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年8月—2019年1月同济大学附属东方医院内分泌科住院且资料完整可供分析的T2DM的患者700例，平均年龄(61.60±10.98)岁，平均病程(10.97±8.04)年。T2DM均以1999年WHO的糖尿病诊断标准为标准。排除标准： (1) 明确诊断为T1DM、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病者；(2) 有严重的心、脑、肝、胆、肺、肾等系统的原发性疾病，以及长期大量饮酒者；(3) 近1个月内有糖尿病酮症酸中毒等代谢紊乱及严重感染者；(4) 精 神障碍，不能配合医生交流及测试者。本研究经同济大学附属东方医院伦理委员会批准，研究对象均知情同意。

1.2 资料收集

记录所有患者性别、年龄、病程、身高、体质量、腹围，送检空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2h血糖(2h postprandial blood gluse, 2hPBG)、空腹C肽(fasting C-peptide, FCP)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemo-globin, HbA1c)、ALT、AST、GGT、总胆汁酸(total bile acid, TBA)、甘胆酸(glycocholic acid, CG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)，并计算体质量指数(body mass index, BMI)，按HOMA模型计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index, HOMA-IR)。

1.3 分组

ALT、AST、GGT中有任意一个升高者，则定义为肝酶升高。根据肝酶是否升高分为肝酶升高组(187例)和肝酶正常组(513例)，同时将所有患者的ALT、GGT按照数值分别进行三等分分组，分别为A组(233例)： ALT<12.89U/L；B组(234例)： ALT(12.89～21.60U/L)；C组(233例)： ALT>21.60U/L组；D组(234例)： GGT<18.14U/L；E组(233例)： GGT(18.14～33.12U/L)；F组(233例)： GGT>33.12U/L组。

1.4 统计学处理

用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料用中位数(P25，P75)表示，组间对比用非参数检验，用Spearman分析连续变量的相关性；用Logistic回归分析肝酶升高的影响因素。统计学检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝酶升高组与肝酶正常组间BA及其他临床指标比较

700例T2DM患者中有26.7%的患者有肝酶升高。肝酶升高组较肝酶正常组比较，其BMI、腹围、FBG、2hPBG、FCP、TG、HOMA-IR、TBA、CG升高(P<0.05)；与肝酶正常组相比，肝酶升高组年龄小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，见表1。

表1 肝酶升高组与肝酶正常组间BA及其他临床指标比较

(续表1)

2.2 ALT三等分组间BA及其他临床指标比较

随着ALT的升高，BMI、腹围、TG、FCP、FINS、HOMA-IR、TBA、CG逐渐升高(P<0.05)，年龄相比较小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，见表2。

2.3 GGT三等分组间BA及其他临床指标比较

随着GGT的升高，BMI、腹围、TC、TG、LDL-C、FBG、2hPBG、FCP、FINS、HOMA-IR、TBA、CG逐渐升高(P<0.05)，年龄相比较小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，见表3。

表2 ALT三等分组间BA及其他临床指标比较

表3 GGT三等分组间BA及其他临床指标比较

2.4 ALT、AST、GGT与BA及其他指标相关性分析

ALT与TBA、CG、BMI、腹围、2hPBG、FCP、TG、HOMA-IR呈正相关(r分别为0.113、0.143、0.157、0.125、0.090、0.216、0.166、0.087)，与年龄、病程、HDL-C呈负相关(r分别为-0.181、-0.193、-0.088)。AST与TBA、CG、2hPBG、FCP呈正相关(r分别为0.163、0.155、0.090、0.097)，与病程呈负相关(r为-0.139)。GGT与TBA、CG、BMI、腹围、FBG、2hPBG、FCP、FINS、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR呈正相关(r分别为0.075、0.163、0.185、0.150、0.217、0.205、0.292、0.124、0.080、0.144、0.325、0.184)，与年龄、病程、HDL-C呈负相关(r分别为-0.161、-0.222、-0.146)。运用偏相关分析，排除年龄、病程、BMI、腹围、糖脂指标等的影响，ALT、AST、GGT与BA仍有相关性(P<0.05)，见表4。

表4 ALT、AST、GGT与BA及其他指标相关性分析

2.5 观察指标对肝酶升高影响的Logistic回归分析

以肝酶是否升高为因变量，以各观察指标为自变量，Logistic回归分析显示，病程(标准化系数β=-0.046，OR=0.955，95%CI： 0.929～0.981，P=0.001)和2hPBG(标准化系数β=0.063，OR=1.065，95%CI： 1.015～1.118，P=0.011)是其影响因素。

3 讨 论

肝脏作为糖脂代谢的关键场所，其肝功能状态受到广泛关注，血循环中肝酶水平是肝细胞损伤的良好指标，且高水平的肝酶可独立地预测T2DM的发生及发展[5]。本研究发现，超过1/4的T2DM患者有肝酶升高，高于欧美的数值(T2DM患者肝酶异常的发生率为7.8%～22.9%)[6]。T2DM患者肝酶异常的高度共存可能会影响患者的临床治疗及预后，因为部分抗DM药物具有一定的肝毒性，同时肝脏功能异常的存在可降低胰岛素敏感性[7]，所以评估T2DM患者肝功能状态及其影响因素在临床上显得尤为重要。本研究结果还显示，3种常见肝酶均与T2DM病程呈负相关，且ALT、GGT与年龄呈负相关，Logistic分析也提示，病程短、2hPBG控制不佳与T2DM患者肝酶升高有关。这在其他研究也有类似发现[8]，一个针对门诊T2DM肝酶持续升高的患者分析，发现肝酶异常多发生于病程短、年龄轻的患者中。这可能与病程短的年轻患者有更高的胰岛素抵抗水平、以及年轻患者不太遵守严格的生活方式管理措施有关。因此，早期评估T2DM患者肝功能状态，指导患者的生活管理方式，并积极控制血糖(尤其是2hPBG)，可减少T2DM患者肝功能异常的发生。但是Logistic分析中并没有发现BA是肝酶变化的影响因素，考虑是样本量尚不足、未排除可能对BA和肝酶有影响的药物或其他混杂因素，以及不同的分析方法所致。

本研究还发现，肝酶升高组及ALT、GGT三等分组中随着肝酶的升高，BA升高，三种肝酶均与BA呈正相关，且不受年龄、病程、BMI、腹围及糖脂代谢指标的影响。与现有研究结果相似[9]，但健康成年人未出现类似结果。BA作为信号分子在生理功能调节中的重要性随着BA受体的发现而受到关注，其受体包括法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和跨膜G蛋白偶联受体5(takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5)，这些受体通过作用于肝脏、肠道和外周器官，激活转录网络和信号级联，调控糖脂代谢、能量消耗和炎症[10]。已知FXR的激活可通过抑制肝脏脂肪从头合成和脂肪酸的摄取来降低TG水平，肝脏脂肪变性得到改善，AST、ALT水平下降，炎症分子表达减少[11]；刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性[11]；还可降低糖异生，增加糖原合成，从而降低血糖[12]。然而近几年的研究表明，抑制肠道FXR信号有可能改善肥胖、胰岛素抵抗和NAFLD[13]，NAFLD患者使用熊脱氧胆酸治疗后，血清AST、GGT、游离脂肪酸、TC和LDL-C下降，但是没有直接证据表明熊脱氧胆酸是FXR拮抗剂[14]。另外，BA可通过激活肝实质和非实质细胞中表达的TGR5来改善肝酶水平及肝脏脂肪变性[15]；诱导肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，进而降低血糖[16]。因此，BA与肝酶之间的关系因BA信号通路作用部位不同及其成分的变化而可能表现出不同的结果，值得进一步研究。