林妹妹　吴志荣

[摘要] 目的 研究慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者Fibroscan参数与血清肝纤维化指标的相关性。 方法 选择我院消化科2017年1月～2018年12月门诊及住院的213例CHB患者，按肝脏影像学Fibroscan检测参数（FS值）将患者分为非肝硬化组与肝硬化组，根据Fibroscan分期前者即非肝硬化组又分为无肝纤维化组、轻度肝纤维化组、中度肝纤维化组和重度肝纤维化组。所有患者均采集其相近时间段的Fibroscan参数及血透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）检验指标。结果采用SPSS17.0软件进行统计学分析。 结果 四项肝纤指标、FS值均与肝纤维化程度相关。PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN检测值与FS值之间均存在良好的相关性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA检测值与Fibroscan检测值之间的相关性最高（r=0.553，P<0.01）。 结论 四项血肝纤指标的检测数据与Fibroscan检测数据之间存在显著的相关性。四项血清学肝纤指标检测在肝纤维化程度较明显时准确性更高。

[关键词] Fibroscan;Ⅲ型前胶原;Ⅳ型胶原;透明质酸;层黏连蛋白

[中图分类号] R512.62          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0001-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between FibroScan parameters and serum hepatic fibrosis index in patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods A total of 213 CHB patients admitted in the gastroenterological clinic and ward in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected. FS as an imaging technique was performed. The patients were divided into the non-liver cirrhosis（LC） group and the LC group based on their liver FS values. Those in the non-LC group were divided into the non-LF group， the mild-LF group， the moderate-LF group and the severe-LF group depending on different phases determined by FS. FS values in all patients and test results of the four markers encompassing hyaluronic acid（HA）， laminin（LN）， type Ⅲ procollagen（PCⅢ） and type Ⅳ collagen（C-Ⅳ） for the corresponding period in all samples were collected. All data were analyzed using SPSS 17.0 software. Results The four markers of LF and FS values were correlated with the degree of LF. Besides， levels of PCⅢ， C-Ⅳ， HA and LN were correlated with FS values（r=0.403， 0.452， 0.553 and 0.472， P<0.01）， of which HA levels exhibited the best correlation with FS values（r=0.553， P<0.01）. Conclusion There were significant correlations between the four serum markers of LF and FS values. These markers showed high accuracy in determining the degree of LF.

[Key words] Fibroscan; Type Ⅲ procollagen; Type Ⅳ collagen; Hyaluronic acid; Laminin

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國目前最常见的消化系统传染病，其中乙型肝炎病毒的长期感染会引起肝组织纤维化从而导致肝硬化的发生。肝硬化的病程呈进行性发展，患者可逐渐出现腹水、食管静脉曲张、脾肿大、肝性脑病、肝衰竭等不同严重程度的临床症状，需要通过辅助检查来判断肝硬化的严重程度[1]。目前，诊断肝纤维化的“金标准”仍是肝活检，但由于其费用高、患者依从性差、相关的并发症及取样差错等缺点，临床肝活检有较大的局限性。肝脏瞬时弹性成像系统（Fibroscan）是近年来兴起的超声检查手段，通过对弹性超声波在肝脏组织中传导速度的测定判断组织硬度及纤维化程度。Fibroscan检测数据和肝纤维化程度之间有较好的相关性，对于部分患者可免于肝组织活检，是一种可靠的诊断肝纤维化的无创检查手段[2]。但是，弹性超声仪器价格昂贵，其检测结果受炎症活动度、腹水及肥胖等影响，操作人员需经专门培训，因此Fibroscan在基层医院开展受限。血清学指标可有较好的重复性和患者依从性，四项肝纤指标Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）的水平能反映肝脏纤维化的程度[3]。本研究采用肝脏瞬时弹性成像系统（Fibroscan）替代肝脏活检，重点研讨血肝纤指标检验及其与肝脏瞬时弹性成像系统同时测定的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院消化科2017年1月～2018年12月门诊及住院的符合2015年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的213例CHB患者。其中男132例（62%），女81例（38%），年龄13～59岁，中位年龄33.5岁。纳入标准：既往有CHB病史或者血清HBsAg阳性6个月以上，ALT<80 U/L，并且BMI<28 kg/m2。所有病例均无合并以下疾病：（1）药物性肝损害;（2）代谢性肝病;（3）甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;（4）胆道疾病;（5）自身免疫性肝病;（6）酒精性肝病;（7）血液系统疾病;（8）脂肪肝。

1.2 方法

以Fibroscan测定数值为分组标准，分为肝硬化组（≥F4，弹性值≥17.5 kPa）和非肝硬化组，后者根据Fibroscan分期又分为无肝纤维化组（

1.3 Fibroscan检查方法

取仰卧位，右上肢最大程度地伸展，尽量充分显露肋间隙，于右腋前线至右腋中线第7、8、9肋间此区域检测。于超声探头涂抹耦合剂后垂直置于右肝水平的肋间隙的皮肤表面，同一部位连续测得10个数值，其中位数即为最终的测定结果，以弹性值（千帕，kPa）表示。最终可靠的測量，测定成功率>60%且偏差值<测量值中位数的1/3。

1.4 血肝纤指标检测

收集患者的四项血肝纤指标检验的数据（接近Fibroscan检查时间），包括血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ），按照Fibroscan检测结果的分组，对检验结果进行整理、排序、分组。

1.5 统计学方法

所有数据均使用SPSS17.0软件进行处理，Fibroscan检查结果等计量资料用均数±标准差（x±s）表示，单因素方差分析用于两组之间的比较，非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）表示，Wilcoxon非参数检验用于两组之间的比较。Spearman相关分析用于四项肝纤维化指标和Fibroscan检查结果的相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FS值和血清肝纤维化指标对比

FS值越高肝纤维化程度越明显。对各组FS值进行单因素方差分析提示各组间存在统计学差异（F=107.3、323.4、368.3、20.2，P<0.01）。对肝纤维化指标进行Wilcoxon非参数检验，结果显示LN、C-Ⅳ在重度肝纤维化组与肝硬化组之间存在统计学差异（Z=2.07、-2.69，P<0.05），C-Ⅳ在轻度肝纤维化组与重度肝纤维化组间存在统计学差异（Z=2.13，P<0.05），HA在中度肝纤维化组与重度肝纤维化组间存在统计学差异（Z=2.11，P<0.05），其余无组间统计学差异（表1）。提示四项肝纤指标、FS值均与肝纤维化程度相关。

2.2 FS值和血清肝纤维化指标的相关性

PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN检测值与FS值之间均存在良好的相关性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA检测值与Fibroscan检测值之间的相关性最高（r=0.553，P<0.01）。其相关性大小为：HA>LN>C-Ⅳ>PC Ⅲ。进行分组分析发现在非肝硬化组中只有LN不存在相关性。肝硬化组肝纤维化指标及FS值均较非肝硬化组高（表2）。

3 讨论

肝纤维化是慢性肝脏损伤发生之后机体出现的一种修复反应，是各种肝脏疾病进展成肝硬化甚至肝癌的必经阶段。肝纤维化及早期肝硬化通过相应的干预手段尚可逆转病情，延缓其进一步进展，但晚期肝硬化和肝癌无法逆转，患者预后差，死亡率高。因此，明确肝纤维化程度有利于有效评估病情严重程度，对慢性肝脏疾病的治疗与预后具有重要的预测价值[5]。Fibroscan是近年来兴起的超声检查手段，可通过测定弹性超声波在肝脏中的传导速度从而反映肝脏纤维化程度[6-7]。Chang PE等[8]研究发现，感染慢性乙肝患者中慢性乙肝携带者、CHB所致肝炎、乙肝肝硬化代偿期、乙肝肝硬化失代偿期的FS值分别为（7.2±2.9）kPa、（8.6±5.5）kPa、（15.7±8.1）kPa和（31.6±20.2）kPa，表明FS值和肝脏纤维化程度之间存在相关性。

肝纤维化和肝受损程度已被证实与血清中肝脏纤维化四项指标的含量有关，检测血清肝纤维化指标具有及时、创伤小、可重复、便于动态检测等优点[9]。该报告通过检测FS值同时结合血清中肝纤维化四项指标，研究FS值和血清肝纤维化指标在肝脏纤维化中的诊断价值，以期在肝脏纤维化的诊断中提高效率。在细胞外基质中的一个重要组成部分为HA，当肝细胞损伤时，细胞外基质释放出HA，受损程度越严重，血液中HA的水平就越高，该报道中的HA水平增加，体现肝细胞受损时血液中的HA水平变化更为特异和灵敏[10]。上皮细胞与内皮细胞是主要生成LN的细胞，当肝脏纤维化发生时，LN就在肝窦沉积，同时释放入血，导致LN含量在血液中升高[11]。氨基端前胶原肽被N-末端酶分解后产生PCⅢ，当肝脏纤维化时血液中的PCⅢ升高，并且和活动程度有关[12]，该报道中PCⅢ及LN的水平无明显组间差异可能是因为样本数量偏少。肝脏血窦的基底膜中的重要组成成分为C-Ⅳ，血清中C-Ⅳ的含量可以反映胶原生成的多少[13]。HA和C-Ⅳ联合起来可用于提前筛查肝纤维化。肝脏的病理学分期与血清中肝纤维化四项值有不同程度的相关，把S≥1组做为阳性指标，在肝脏纤维化的诊断中，特异度为LN>PCⅢ>C-Ⅳ>HA，敏感度为C-Ⅳ>PCⅢ>LN>HA，LN的特异性最高，C-Ⅳ的敏感性最高，可见在肝脏纤维化的诊断中血清学纤维化四项值都具有不同程度的特异度及敏感度，可是缺少一项特异度和敏感度都比较高的指标，但该血清纤维化四项值联合应用具有较好效果。

血清中肝纤维化四项指标在肝纤维化程度较明顯时具有更好的应用价值，肝脏的纤维化程度与血清中四项肝纤维化值具有不同程度相关，以HA与肝脏纤维化程度的相关性最高。分组研究结果显示，在肝硬化组当中肝纤维化程度和血清学四项纤维化值具有更高相关性，在非肝硬化组当中LN和FS值无明显相关性，提示当肝脏纤维化的程度越明显时血清学四项肝纤维化指标准确性就越高[14]。虽然肝脏纤维化程度和血清学肝纤维化四项值具有相关性，可是相关性都偏低，因为在血清中肝纤维化四项指标的检测具有一定局限性，可见仅仅根据血清学四项肝纤维化值诊断肝脏纤维化程度还不准确[15]。第一，血清中肝纤维化四项指标反映的只是其在血清当中的变化情况，并非是肝脏当中的真实情况;第二，血清中肝纤维化四项指标并非是肝脏的特异性成分，身体的其他炎症情况也会影响其检测;第三，若肾功能不全或者肝血窦周围的内皮细胞生成胆汁增加将导致血清中肝纤维化四项指标的清除率降低，导致检测值不准确。此外，肝脏中纤维组织降解减少、合成增多而引起肝脏纤维化产生，而血清中肝纤维化四项指标均反映纤维合成情况，现仍无特异的反映肝脏纤维化降解情况的血清学项目，因此限制了血清中肝纤维化四项指标在判断肝纤维化程度中的使用[16]。已有多项研究结果提示FS值和肝脏纤维化程度存在一定相关性，是用于评估肝脏纤维化情况的有效方法。另外FS值可重复检测性强，结果可用于动态观察，在抗病毒治疗时，尤其是抗肝纤维化治疗的效果评估中有重要作用[17]。但其检测值同样被多种情况影响，包括血清胆红素、转氨酶、血生化指标、体重指数、肋间隙以及其他会引起肝纤维化的疾病、肝脏血管分布情况、肝结节大小及部位、是否存在腹水、肝细胞炎症情况或者肝脏纤维化是否活动等[18]。因此在被上述情况影响时血清中肝纤维化四项指标可用于协助诊断肝脏纤维化情况。FS值与血清中肝纤维化四项指标的联合应用可提高肝纤维化诊断的准确性。

Fibroscan检测是目前常用的一种实用、快捷、无创的诊断肝纤维化程度的方法。FS值和HA、LN、PCⅢ、C-Ⅳ指标的联合应用在判断肝纤维化程度以及早期肝硬化等方面具有良好的临床应用价值。FS值和血清中肝纤维化四项指标联合应用可以更加准确地评估肝纤维化及肝硬化程度。

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（收稿日期：2019-11-06）