王凯文，蒯 仂，金燊懿，许 玲，龚亚斌△

(1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科，上海 200437； 2. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科，上海 200437； 3. 上海市中医药研究院皮肤病研究所，上海 201203)

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的世界性问题，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(2000～2011年)的调研结果预测，2015年我国每天将新发12000例恶性肿瘤[1]。而癌性疼痛是恶性肿瘤患者最常见和最难忍受的症状之一，约有1/4新诊断癌症患者、1/3治疗期患者以及3/4晚期癌症患者合并疼痛[2-4]，从生理、心理和社会诸多方面影响患者的生存质量。世界卫生组织(WHO)三阶梯止痛原则虽可缓解疼痛，但随之带来不同程度的消化系统、血液系统损害和肝肾功能损伤[5]，常表现为便秘、恶心呕吐、头晕、嗜睡、尿潴留等[6]。相对于三阶梯止痛药的不良反应，中医外治法因其镇痛疗效确切、副反应较少，在改善癌痛患者生存质量方面显示出独到之处[7-8]。中医外治法是通过循经通络或调和营卫，达到治疗作用的给药方法[9]。早在《灵枢·痈疽》中便有记载：“发于腋下赤坚者，名曰米疽。治之以砭石，欲细而长，疏砭之，涂以豕膏。”然而中医药用药灵活，本文应用中医传承辅助平台V2.5，整理中国知网、维普、万方数据库中癌痛外敷方剂，力求科学分析癌痛外敷方的用药规律，为临床研发癌痛外敷中药新药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

分别检索中国知网、维普和万方数据库，以“敷贴”“外敷”“膏”“贴敷”“中药外敷”“中药外治”为主题词，并且含有“癌痛”“癌性疼痛”等检索词，匹配项选“精确”，发表时间为2012年1月1日～2017年12月31日，其余为默认，再按照纳入和排除标准手工筛选文献。

1.2 文献标准

1.2.1 文献纳入标准 选择中医和中西医结合临床有关敷贴治疗癌性疼痛的临床随机对照研究，且文献中提供明确中药处方的文献。

1.2.2 文献排除标准 排除综述类、专家经验介绍类、动物实验研究类文献；文献中方剂涉及少数民族医药，用药记载不明确或不完整者亦不选用；不同研究采用同一方剂，或同一研究从不同角度发表多篇文章取最全面者。

1.2.3 数据筛选 依据上述标准，筛选出符合纳入标准的文献164篇，含可供录入的方剂共131条。

1.3 药物名称规范

参考《中国药典》，规范药物别称，将干蟾皮、蟾蜍、蟾酥等统一计作“蟾酥”，将蚤休、重楼、七叶一枝花统一规范为“重楼。”规范炮制方法，未标明炮制方法的中药如川乌、草乌、天南星等均按制者计。

1.4 录入与分析

1.4.1 分析软件 应用“中医传承辅助平台”软件(V2.5)，由中国中医科学院中药研究所杨洪军研究员提供。

1.4.2 数据分析 将上述筛选的处方录入中医传承辅助系统，为保证数据挖掘结果的准确性，由双人审核录入数据源。运用中医传承辅助平台中的“方剂管理系统”建立数据库进行数据分析。第一步进行药物“频次统计”，将方剂中每味药物的出现频次从大到小排序；第二步组方规律分析，将“支持度个数”(表示药对在所有方剂中出现的频次)设为26，“置信度”(表示单个方剂中两药同时出现的概率)设为0.9，按药物组合出现频次由大到小排序，进一步选择“用药模式”及“规则分析”分析规律；第三步“新方分析”，选择合适的相关系数(本文为8)和惩罚系数(本文为4)进行聚类分析(核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类[10])，点击“提取组合”发现新组方(核心算法为无监督的熵层次聚类)。

2 结果

2.1 用药频次

表1显示，对录入数据库的131首癌痛外敷方中的药物进行“频次统计”，得到的128味中药按照频次由高到低进行排序，用药频次在12次以上的药物有32味，排在前三位的是冰片、乳香、没药。

表1 癌痛外敷方中出现频次≥12 的中药

2.2 用药四气五味

表2显示，统计131首癌痛外敷方所有药物归属“四气五味”的频率，显示药物以温性、辛味、苦味药为主。

表2 癌痛外敷方用药四气五味频率比较

2.3 用药归经统计

图2显示，统计131首癌痛外敷方所有药物的归经分布，位居前三位的是肝、脾、心。

图1 癌痛外敷方用药的归经分布

2.4 用药模式及网络展示

2.4.1 用药模式 表3显示，用药模式分析中共得到10种药物组合模式，其中包含中药6味，即没药、乳香、冰片、全蝎、细辛、蟾酥。

2.4.2 规则分析 表4显示，规则分析用于挖掘癌痛外敷方中最常用、最核心的药物组合。支持度表示某一药对在所有处方中出现的频次，为得到较多符合标准的药对，本文设定支持度为26。置信度越接近1，表示前后2种药物同时出现的频率越大，本文设置为0.9。本研究得到常用药物组合模式4个，包含中药3种。

表3 癌痛外敷方用药核心组合模式(支持度≥26)

表4 癌痛外敷方用药关联性分析(支持度≥26、置信度≥90%)

2.4.3 网络展示 图2显示，根据规则分析中得出的药物组合关联规则，进行数据的网络化展示，可直观看到各药物之间的联系。

图2 药物之间的关联性网络化展示

2.4.4 新方分析 表5显示，根据筛选出癌痛外敷方剂数量及不同参数提出数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为4进行聚类分析，得到128味中药两两之间的关联度，在以上提取出的核心组合基础上，运用无监督的熵层次聚类分析，演化出治疗癌痛的外敷新处方8个。

3 讨论

《灵枢·刺节真邪》云：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著……邪气居其间而不反，发为筋瘤……肠瘤……肉疽。”中医认为，肿瘤是由于气滞血瘀、痰凝湿聚、热邪内蕴日久、蕴积化毒、毒邪结聚而成。邪气化形留踞不去，进一步加剧气血凝滞，痰毒内阻，阻塞脉络，不通则痛即为癌痛[11]。故治疗癌痛常从活血化瘀、辛散通窍、解毒消肿入手，以达到通经止痛的效果。

表5 治疗癌痛的新方组合

本研究运用中医传承辅助平台V2.5软件，对中医药外敷治疗癌痛的方剂进行用药规律挖掘，录入的131首癌痛外敷方中，常用的药物依次是冰片、乳香、没药、细辛、全蝎、蟾酥、延胡索、制川乌、大黄等(表1)，这些药物的药性多为辛、温等，归肝经、脾经、心经，具有活血、通窍、解毒、止痛等作用，符合“通则不痛”的中医病机认识。出现频次较高的药物组合有冰片、没药、乳香，蟾酥、没药、乳香，冰片、全蝎，冰片、细辛，乳香、细辛等(表2)。乳香、没药共奏活血化瘀、行气止痛之功，配合冰片则更加走窜通窍之性，同时清解热毒；若配合蟾酥则增解毒辟秽、消肿散结之效，全蝎通络止痛、攻毒散结，细辛辛温发散、散寒祛风。

运用无监督的熵层次聚类分析，得到针对癌性疼痛的8个新方(表5)，临床需结合辨证区分使用。若癌痛患者为寒证则用前2种新方，肉桂、吴茱萸、干姜、丁香皆能散寒止痛，一般寒证用1方(肉桂、丁香、炮姜、冰片)，寒痰夹杂选3方(丁香、附子、荜茇、半夏、白芥子)。值得提到的是，药性微寒的冰片在温热药中可制约辛燥之性，同时增强诸药透皮作用。若辨为热证，用7方(山慈菇、穿山甲、连翘、白花蛇舌草)，其中蛇舌草、半枝莲可清热解毒；4方(威灵仙、蟾酥、细辛、山慈菇、白花蛇舌草)清热力度稍弱，止痛较强；5、6方皆能活血通络，凉血解毒。若寒热不明显，疼痛突出用2方(马钱子粉、制草乌、蜈蚣、罂粟壳)。

新方不仅需要辨证使用，还应根据患者疼痛部位和症状特点，采取不同加减。疼痛部位若在两胁，可加用川楝子、香附等疏肝理气中药；若在腹部，则可加枳实、厚朴理气通腹；腰背部疼痛则注意用威灵仙、杜仲补肾强骨。对于并发症、胸腹水者加用葶苈子、牵牛子、甘遂等[12]，纳差者加用木香、半夏，放射性皮炎用紫草、青黛等[13]诸如此类。

综上，本文借助中医传承辅助平台V2.5，挖掘中医药外敷治疗癌性疼痛的核心用药组合及新处方，望进一步研究癌痛敷贴的常用及有效穴位，配合优化的癌痛外敷方药，增强中医药外治癌性疼痛的疗效。