李先芳 林 璋

（福建省老年医院心血管内科，福建 福州 350001）

心脏结构变化或者功能障碍会导致心室充盈或射血能力受损，进而促使慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的发生[1]。在我国，CHF发病率高达1.3%[2]，而且预后较差，5年生存率较低。随着老龄化社会的来临，CHF发病率及病死率将逐年升高，已经成为医疗难题。2016年欧洲心脏病学会指南（European Society of Cardiology，ESC）根据左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平，将CHF分为射血分数下降性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数中间值心力衰竭和射血分数保留性心力衰竭[3]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）会导致原发性心肌损害和缺血性心肌损害，会促进CHF的发生和进展，所以T2DM患者CHF的发病率显著高于非糖尿病患者[4]。达格列净是一种新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂，主要功效为降糖作用。近年来研究证实，达格列净不仅可以降低血糖，还可以改善冠心病和心力衰竭等患者的心功能[5]。研究表明达格列净可显著降低糖尿病患者的心力衰竭住院率相对风险[6]。本研究选取以老年HFrEF合并T2DM患者为研究对象，应用达格列净进行药物治疗，探索其在治疗老年HFrEF合并T2DM患者的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年1月至2020年7月在我院诊断为HFrEF的102例老龄合并T2DM患者作为研究对象，其中HFrEF的基础病因构成为缺血性心脏病63例（62%），扩张型心肌病16例（16%），高血压性心脏病23例（22%）。采用随机数字表法将入组患者分为试验组（n=52）和对照组（n=50）。纳入标准：①年龄≥65岁且伴有T2DM患者的HFrEF患者；②目前未接受HFrEF标准规范治疗。排除标准：①急性心力衰竭；②估测的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGRF）＜45 mL/（min·1.73 m2）；③糖尿病急性并发症患者；④严重心脏瓣膜病、心律失常或心包疾病患者；⑤癌症相关患者；⑥先天性心脏病；⑦资料不全患者；⑧不同意入组和不配合患者。本次研究所有入组患者均签署知情同意书，并经院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 两组均给予标准规范心力衰竭治疗方案，即若无禁忌证，均给予神经内分泌抑制剂药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，其他治疗根据患者实际情况给予利尿、降压、抗血小板聚集和降糖等治疗。降糖方案根据患者血糖情况使用适量的二甲双胍、糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂及胰岛素等。试验组在此基础上口服达格列净（阿斯利康公司，国药准字J20170039），每次5 mg，每日1次。治疗过程中第1个月每2周复查肾功和电解质，后期每月复查肾功和电解质。关注药物不良反应，主要包括肾功能受损、尿路感染、生殖器真菌感染和低血压、低血糖等。第12周试验结束，行心力衰竭相关指标、血糖生化指标和心脏彩超检测。治疗过程中出现下述情况之一则退出研究：①治疗过程中出现肾功能不全或出现其他不良反应无法耐受患者；②依从性较低的患者；③因客观原因导致无法配合治疗的患者；④随访丢失而导致资料不全者。

1.3 观察指标 ①两组治疗前后心力衰竭指标如氨基末端脑钠尿肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP）和6 min步行距离（6 minute walking distance,6MWD）。②两组治疗前后糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和eGFR。③两组治疗前后心脏彩超主要参数，包括左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVDd）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVSd）和LVEF。由专业心脏彩超医师进行操作并测量LVDd、LVSd和LVEF等参数。④药物不良反应观察，观察试验组药物相关的不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件分析数据，计量资料用（）表示，t检验方法进行统计学分析；计数资料采用率（%）表示，采用χ2检验进行统计学分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料的比较 两组基线资料比较分析，发现两组患者在性别比例、平均年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、平均心率、收缩压、舒张压、LDL-C、HbA1c和eGFR差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料的比较

2.2 两组血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比较 治疗前NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平在两组患者的比较均无明显差异（P＞0.05）。治疗后，试验组患者NT-proBNP、HbA1c水平均较对照组低（均P＜0.05），而6MWD水平显著较对照组高（P＜0.05）；而eGFR水平在两组之间无显著差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组LVDd、LVSd和LVEF的比较 心脏彩超结果显示，治疗前LVDd、LVSd和LVEF在两组之间无明显差异。经治疗后，两组患者LVDd和LVSd较基线水平均显著降低，而LVEF显著提高（均P＜0.05）；且试验组LVDd、LVSd水平显著低于对照组，LVEF水平显著高于对照组（均P＜0.05）。见表3。

表2 两组血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比较（）

表2 两组血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比较（）

注：NT-proBNP：氨基末端脑钠尿肽；6MWD：6 min步行距离；HbA1c：糖化血红蛋白；eGFR：估测的肾小球滤过率；a与同组治疗前相比，P＜0.05。

表3 两组治疗前后LVDd、LVSd、LVEF的比较（）

表3 两组治疗前后LVDd、LVSd、LVEF的比较（）

注：LVDd：左室舒张末期内径；LVSd：左室收缩末期内径；LVEF：左室射血分数；与同组治疗前相比，aP＜0.05。

2.4 药物不良反应观察 试验组和对照组治疗12周期间，进行定期门诊随访，定期检查肾功能和电解质，同时监测患者血压、血糖和心电图等相关指标。试验组治疗期间有4例患者出现低血糖反应，均属于联合胰岛素治疗患者，根据临床实际情况，调整胰岛素剂量，血糖回升，低血糖反应不再出现。对照组患者治疗期间均无低血糖反应。试验组和对照组患者均无出现肾功能受损、低血压、尿路感染和生殖器真菌感染等药物相关不良反应，表明达格列净在治疗高龄合并T2DM的HFrEF患者具有较好的安全性。

3 讨 论

高龄合并T2DM的HFrEF患者由于在治疗过程中，容易并发药物不良反应，患者用药依从性较低，使其难以获得稳定的临床治疗效果。达格列净除降糖作用外，还具有促进尿钠排泄、减轻体质量和水钠潴留、抗炎、拮抗交感系统等作用，对心肾具有明显的保护作用[7]。研究表明，达格列净可以明显减少心力衰竭恶化的复合终点，尤其是对于HFrEF的心力衰竭患者，达格列净具有明显的改善心功能作用[8]。本研究进一步证实了达格列净对合并T2DM的老年HFrEF人群具有保护作用。

NT-proBNP 是脑钠肽前体产物，可以作为心力衰竭的独立预后指标，其表达水平高低与心力衰竭的不良事件及再住院率呈明显正相关[9-10]。本研究结果表明，达格列净联合心力衰竭基础药物治疗合并T2DM的HFrEF患者12周后，患者的心力衰竭标志物NT-proBNP显著低于对照组，表明达格列净可以使老年合并有T2DM的HFrEF患者在心力衰竭常规药物治疗的基础上进一步受益，改善患者心力衰竭的症状。试验组6MWT距离与对照组相比，显著提高，进一步验证了在治疗老年合并有T2DM的HFrEF患者上，达格列净联合心力衰竭常规药物治疗比单独心力衰竭常规药物治疗更有效。此外，本研究结果还表明达格列净联合心力衰竭基础药物治疗12周后对老年合并有T2DM的HFrEF患者的血糖生化指标和心功能参数均都具有改善趋势，表明达格列净除具有降血糖作用外，还可以改善心功能，提高活动耐量。本次试验中，虽然有4例低血糖现象，但是经调整胰岛素剂量后均无再发生，所以考虑低血糖现象可能与胰岛素药物使用相关，表明达格列净治疗，具有良好的安全性。上述结果与达格列净在其他类型心力衰竭的治疗类似[11-12]。

本研究在标准规范的心力衰竭治疗方案基础上加用达格列净降糖药物治疗合并T2DM的老年HFrEF患者，结果显示试验组治疗后较对照组LVDd、LVSd显著下降，LVEF显著提高。这表明达格列净可以改善左室重构，提高心功能。心肌重构是CHF发生发展的基本机制之一，心肌收缩蛋白表达存在异常可能导致结构性心肌重塑和CHF的发生[13]。另有文献表明，CHF中伴随着很低但是非正常水平的心肌细胞凋亡[14]。达格列净可以改善心肌细胞重构，从而起到保护心脏的作用。张艳等[14]发现在心肌纤维化损伤小鼠模型中，达格列净可以缓解心肌细胞炎症，改善因高脂喂养而引起的心肌纤维化重构和心功能损伤。在腹主动脉缩窄小鼠模型中，达格列净可以抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡，从而达到心脏保护作用[15-16]。而临床研究表明达格列净可降低核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/凋亡相关微粒蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3/apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，NLRP3/ASC）炎性体的激活，从而预防T2DM小鼠糖尿病性心肌病的发展[17]。

达格列净不仅能够有效降糖，而且能够抑制心室重构，从而改善HFrEF患者心功能。这些结果表明达格列净对于治疗合并T2DM的老年HFrEF患者具有较好的疗效，值得临床上推广。但本研究仍有些局限性，如患者随访时间较短，导致缺少心血管终点事件的观察；样本量较少及样本来源于单中心，达格列净如何改善心力衰竭症状的具体机制还需要基础试验进行进一步探索。