闫 姗，王晓坤，杨林燕，马 悦，孙 枫

（西北民族大学 医学院，甘肃 兰州 730030）

作为一种由11个氨基酸合成的环状生长抑素类物质，尾加压素Ⅱ（urotensinⅡ，UⅡ）最早在鱼尾部的神经分泌系统中被人们所认知，它广泛分布在软体动物与哺乳动物体内，具有良好的血管活性［1］。相关检测表明UⅡmRNA多在大脑及脊髓中表达。G蛋白偶联受体（GRP14）参与并介导了UⅡ发挥其相应的生物学效应，随后人们将这一受体更名为尾加压素Ⅱ受体（urotensinⅡreceptor，UTR）［2］，与UⅡ相反，UTR多在心血管中多见。研究发现，UⅡ收缩血管的强度远超于内皮素，尤其在作用于心血管系统、中枢神经系统、肾脏、肝脏、胰腺等器官系统上。据了解UⅡ在多种疾病中均有一定量的表达，可作为检测相关疾病的生物学标志物。因此，有针对性的使用UTR拮抗剂，可以成为我们治疗相关疾病的一个潜在的靶点。

1 尾加压素Ⅱ与心血管系统

1.1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生过程在一定程度上主要取决于相关促动脉粥样硬化形成的危险因素，他们分别是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、巨噬细胞、泡沫细胞、清道夫受体等。Shiraishi等［3］研究发现，将UⅡ注入小鼠体内一段时间后可促进ox-LDL与活性氧（ROS）的生成，二者可以助力UⅡ与5-羟色胺共同发挥作用促使血管平滑肌细胞大量增殖［4］，进而加促AS的形成。 UⅡ还可呈剂量依赖性的去促进内皮细胞释放细胞黏附分子 （ICAM-1、VCAM-1），驱使着白细胞逐渐浸润血管壁，最后穿透内皮下层演变为巨噬细胞［5］。此外，UⅡ可诱导乙酰化低密度脂蛋白将游离的胆固醇转变为胆固醇酯储存于细胞中进而促使巨噬细胞转变为泡沫细胞，在该过程中酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶-1发挥了关键性的作用［6］。

1.2 高血压

Sondermeijer等［7］通过外源性给药的方式将UⅡ注入高血压患者与正常血压受试者体内后发现，高血压患者的血管呈现为剂量依赖性的收缩，而正常血压受试者的血管则表现为相反的现象，即随剂量依赖性的扩张。 Caroccia等［8］将小鼠进行分组，通过实验观察UⅡ与肾素-血管紧张素-醛固酮系统之间的关系，发现对于钠含量摄入正常组的小鼠来说，在连续注入UⅡ一周后，该组小鼠的血压在1～2d后迅速升高。而对于单侧肾切除并给予高盐饮食的组来说，在连续注入UⅡ一周后，该组小鼠的血压逐渐升高，在该过程中，肾素会在UⅡ的诱导下大量增加，同时还促进了醛固酮合成酶的释放。另有研究表明，在利用超声心动图来检测高血压相关指数如左室质量指数、左室舒张末径、室间隔厚度等时，UⅡ含量与其严重程度呈正相关，提示UⅡ可作为检测高血压严重程度的相关指标［9］。

1.3 心力衰竭

心力衰竭的发生机制主要涉及Frank-Starling机制、神经体液机制、心室重塑这三方面。大量实验表明，UⅡ诱发心力衰竭主要与神经体液机制及心室重塑有关。为了探究UⅡ与心肌细胞之间的关系，Alex等［10］在发生心肌梗死后致左室重构的大鼠模型中发现UⅡ及其受体的数量大量增加，同时在肥大的细胞中发现了UⅡ的“身影”，而肥大细胞多在发生缺血性损伤的人群及大鼠心脏中表达。此外，Alex等通过对大鼠心肌成纤维细胞提取培养后还发现，UⅡ不仅可以通过促进胶原纤维组织及心肌细胞的生长，还可以通过增加心肌纤维连接素、前胶原Ⅰ型及Ⅲ型基因水平的表达量，进而诱导心肌发生纤维化。以上发现证实了UⅡ及其受体均存于损伤的心肌组织中。

心肌肥厚作为心力衰竭的前驱病变，其发生率与相关酶的激活及特异性基因表达有很大的关联。有报道称丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在心肌肥厚的发展过程中扮演了重要的角色，细胞外信号调节蛋白激酶（ERKs）作为MAPK家族中的成员，在心肌细胞中易被UⅡ诱导而快速激活，激活后的ERKs还参与了心钠肽与脑钠肽基因的表达，二者均在心肌细胞暴露于UⅡ2h后，基因表达量明显升高［11］。

2 尾加压素Ⅱ与中枢神经系统

张园［12］为研究UⅡ受体与三叉神经痛之间的关系，建立了小鼠眶下神经结扎三叉神经痛及三叉神经支配区域的炎性模型，通过实验发现UⅡ不仅可以通过作用于其受体，还可以通过作用于其下游的蛋白激酶 C （ProteinkinaseC，PKC）与蛋白激酶A(ProteinkinaseA，PKA)两条通路，进一步调节T-型钙通道及A-型钾通道来降低以上两个模型所引起的外周炎性疼痛及机械性疼痛。

正常情况下，当机体存在相关精神压力情绪时，大脑额叶的皮质部分会释放大量去甲肾上腺素。有趣的是，Matsumoto等［13］通过高架十字迷宫实验与孔板实验发现，在给小鼠脑室连续注入UⅡ后，小鼠表现出过于焦虑的情绪状态，提示UⅡ可能参与了中枢神经系统介导的相关压力情绪的产生过程，而咪达唑仑可显著抑制由UⅡ诱发的去甲肾上腺素从大脑皮层释放的现象［14］。

现如今，随着时代的发展，抑郁症患者逐年增多，其生理病理的发病机制主要涉及到了脑部区域中的边缘系统、纹状体、丘脑核三部分［15］。有专家通过强迫游泳实验和悬尾实验发现在注射了UⅡ后，小鼠与大鼠静止时间呈现为明显的剂量依赖性［16］，表明UⅡ在一定程度上参与了中枢神经系统对于抑郁症的调节。

从小鼠侧脑室注射UⅡ后发现它可以持续性地增加小鼠在熟悉环境中的运动量［16］，而该实验在虹鳟鱼身上也得到证实［17］。研究人员还发现，在给予小鼠侧脑室注入UⅡ后的前三十分钟内，会加剧小鼠对于食物和水的摄入量。

此外，人的睡眠状态主要可以分为三个部分，他们分别是觉醒期、慢波睡眠期、快速动眼期。有实验表明，将UⅡ进行局部给药之后可以延长快速动眼期的次数及时长，相反对觉醒期及慢波睡眠期没有产生较大的影响［18］。

3 尾加压素Ⅱ与呼吸系统

3.1 肺动脉高压

Rong等［19］将患有冠心病的受试者分为三组（正常肺动脉压组、轻度和高度肺动脉高压组），采用免疫组化及原位杂交的方法对肺小动脉进行检测，发现轻度肺动脉压组患者中UⅡ蛋白与mRNA表达量高于正常肺动脉压组但低于高度肺动脉压组，证明对于患有先天性心脏病同时伴有肺动脉高压的患者来说，其肺组织中存在的UⅡ可能是导致该类患者出现肺动脉高压的原因。

3.2 支气管哮喘

支气管哮喘是一种以气道高反应性和慢性炎症为主要病理改变的一种慢性气道疾病，其主要症状是气道会出现相应的痉挛性改变，并且随着病情的不断延长，气道及其周围结构会出现一系列改变，即发生了气道重构。Hay等［20］对7只灵长动物肺组织标本观察研究后发现，人类尾加压素（human Urotensin-Ⅱ，hUⅡ）对于气管到较小气道的最大收缩力随着管径的缩小而逐渐增大，提示hUⅡ可能参与了相关支气管痉挛性疾病的发病机理。Liang等［21］利用卵白蛋白（OVA）诱导正常小鼠构建哮喘模型，并将32只雄性小鼠分为正常组和哮喘组 （哮喘组又细分为吸入OVA2周、4周、8周三组）。之后他们采用图像分析与ELISA的方法检测气道壁的厚度及各组小鼠血清中UⅡ及肺泡灌洗液的含量，发现哮喘组小鼠气道壁的厚度及血清中UⅡ及肺泡灌洗液的含量明显高于正常组小鼠，同时在哮喘组中血清UⅡ及肺泡灌洗液的含量较吸入OVA8周组最高，其次为4周及2周组。这个试验证实UⅡ参与支气管哮喘的相关病理生理过程，同时可能与哮喘发作时气道重构存在一定的联系。

3.3 慢性阻塞性肺疾病

陈亚红等［22］为研究UⅡ与气道平滑肌之间的关系，首先采用3H胸腺嘧啶掺入法发现UⅡ可呈浓度依赖性的促进大鼠平滑肌细胞的增殖，之后采用有针对性的阻断剂来探究，发现介导细胞DNA合成的信号通路主要是PKC、MAPK及钙调神经磷酸酶（CaN），最后他们还采用Fura 2/AM荧光探针的方法发现UⅡ之所以能够促进大鼠平滑肌细胞的增殖，主要得益于在这个过程中UⅡ一旦与其受体（GRP14）发生结合后，就会促进细胞外的Ca2+内流，进而激活了丝氨酸/苏氨酸磷酸酶-钙调神经磷酸酶，该酶在UⅡ发生促丝裂作用中起到了关键性的作用，它会驱使着转录因子NF-AT3去磷酸化，引发核转位，最终促进相关基因的表达。临床上，与该病理特征相符的疾病主要多见于慢阻肺的病人。

3.4 肺肿瘤

结节性硬化症（tuberoussclerosis，TSC）作为一种来源于抑癌基因TSC1和TSC2发生杂合子种系突变并以常染色体显性遗传为主要传播方式的一组神经皮肤肿瘤综合征，发病时可累及肺、肾、心、脑等多个脏器［23］。在肺结节中检测到肺淋巴管肌瘤细胞时，表明肿瘤已转移至肺脏。Goldberg等［24］采用空载体转染术诱导缺乏TSC2的大鼠子宫平滑肌细胞表达TSC2，发现对于缺乏TSC2的细胞来说，UⅡ不仅可以增加细胞的活力和增殖，还可以使细胞表现出更为强大的迁移、生长和基质的侵袭能力，相反，在表达TSC2的细胞中，并没有发现上述现象。此外，Goldberg等还发现UⅡ对于缺乏TSC2的细胞所呈现出来的作用均会被UⅡ受体拮抗剂SB657510阻断。 Wu 等［25］通过 westernblot、RT-PCR 的实验方法发现在患有肺腺癌患者的A549细胞中UⅡ与其受体的mRNA及蛋白有明显表达，而通过免疫组化的方法进一步分析发现UⅡ肽多表达于细胞质中，UT-R蛋白则在细胞膜和细胞质中多见。同时，他们还发现采用不同浓度的UⅡ刺激A549细胞之后可促进该细胞的体外增殖，其中以10-7M的浓度作用最为显著。这些发现都提示我们UⅡ可能作为一种自分泌或旁分泌的生长刺激因子来介导人肺腺癌的发病机理。

4 尾加压素Ⅱ与肾脏

Murat等［26］研究发现，环孢素a可以诱导健康大鼠肾小球及肾小管功能的恶化及肌酐清除率下降，于是他们利用环孢素a对健康大鼠进行造模致肾脏发生损害，经检测发现UⅡ在肾脏的表达量增加，而UT-R拮抗剂palosuran可以有效降低UⅡ在肾脏中的表达，进一步缓解了肾脏的损害。Eyre等［27］将大鼠肾行次全切除术来进行造模，研究UⅡ与慢性肾脏疾病之间的关系发现，UⅡ在非糖尿病性的慢性肾病中表达上调，并且随着肾损伤的程度的加重表达量也逐渐增加。而作为UⅡ的受体拮抗剂来说，在治疗慢性肾病上，它只能发挥延缓病情但不能起到完全阻断疾病进展的作用。刘苑苹［28］等为探究UⅡ及转化生长因子β1(TGF-β1)与糖尿病肾病之间的关系，采用免疫组化的方法对受试者进行穿刺活检后发现，在未患有糖尿病肾病组中UⅡ及TGF-β1的表达较低，而在患有轻微糖尿病肾病组及患有严重糖尿病肾病组中表达均较高，且后者表达水平明显高于前者。同时还通过多元性回归分析的方法表明UⅡ及TGF-β1二者的表达在反应糖尿病肾病的严重程度上效果优于尿蛋白。

5 尾加压素Ⅱ与胰腺

相关实验发现，给大鼠体内输入UⅡ后可抑制由葡萄糖诱导的胰岛素释放增加的现象，证明了外源性UⅡ可抑制抑制胰岛素的分泌［29］。与此同时，为做进一步研究，Marco等［29］在这一实验的基础上，对大鼠胰腺进行灌注实验后发现，UⅡ受体拮抗剂palosuran和urantide可抑制外源性UⅡ所致的胰岛素分泌减少的现象，同时在没有外源性UⅡ的情况下，palosuran和urantide均能增加葡萄糖诱导的胰岛素释放增多的现象，证明了内源性UⅡ可作为胰岛素稳定肽的观点。此外，Marco等还发现，生长抑素与其受体虽与UⅡ及其受体的分子结构相似，但二者是通过作用于不同的受体来阻止β细胞的分泌进而发挥胰岛素的抑制作用。Sliverstre等［30］也证实了UⅡ对葡萄糖诱导的胰岛素释放具有一定的抑制作用，并且他们还发现相较于高浓度的葡萄糖环境来说，低浓度葡萄糖环境使得β细胞对UⅡ的敏感性更高。同时，腺苷酸环化酶/cAMP系统还可能在一定程度上参与了UⅡ的胰岛素抑制作用。

6 尾加压素Ⅱ与肝脏

Wang等［31］将二乙基亚硝胺注入小鼠体内诱发癌前肝病变模型，探讨UⅡ及其受体在该环境中的表达量及在该病变中的病理生理意义，发现UⅡ及UTR在血浆及肝脏中表达量明显增多，加之UⅡ本身就具有一定的促有丝分裂的作用，其浓度在10-10-10-6M时即可刺激细胞发生增殖，于是可推测来源于肝脏的UⅡ可通过自分泌或旁分泌的方式参与癌前肝病变的发病过程。此外，为阐明与UⅡ有关的促有丝分裂的机制，研究人员还对PKC、ERK1/2、P38MAPK通路进行研究发现，UⅡ仅激活了PKC及ERK1/2通路，表明UⅡ可能通过PKC及ERK1/2依赖途径刺激细胞发生增殖。Liu等［32］征集了23名患有乙肝病毒相关性肝硬化和门静脉高压的患者，通过对其肝组织取活检发现，肝硬化患者组织中UⅡ基因表达程度为正常肝组织的5倍，UTR的mRNA和蛋白表达也明显增强，同时肝硬化患者血浆UⅡ水平也明显高于正常肝组织者。这些发现均表明UⅡ及其受体在肝硬化及门静脉高压的发展进程中发挥了一定的作用。

7 尾加压素Ⅱ与结肠

Federico等［33］通过对人结肠癌细胞株、腺瘤性息肉、结肠癌及正常组织进行取样评估后发现，肿瘤细胞株表达UⅡ蛋白、UTR蛋白及mRNA，同时UTR还参与了结肠癌细胞的侵袭及运动过程。Yang等［34］利用葡聚糖硫酸钠诱导小鼠及Caco-2细胞出现炎症反应，探究UⅡ及其受体在结肠炎中的分子机制，发现UⅡ/UTR参与了葡聚糖硫酸钠诱导小鼠及Caco-2细胞出现炎症反应的过程，并且UTR拮抗剂可减轻小鼠直肠出血、组织学损伤及相关炎症因子释放的现象，同时还可致葡聚糖硫酸钠诱导的Caco-2细胞产生干扰素的数量减少。而该机制可能与核转录因子-κB（NF-κB）信号通路有关。

8 尾加压素Ⅱ与其他

在大部分癌症患者体内检测到的UⅡ及其受体的表达均为高度表达，因此暗示着我们可以有选择性的去应用UTR拮抗剂来治疗疾病。然而，Yumrutas等［35］采用ELISA的方法对乳腺癌患者及健康人群的血浆hUⅡ进行比较后发现，乳腺癌患者血浆hUⅡ水平显著低于健康人群组。这提示我们可以将其作为一个标志物来对乳腺癌进行筛查。Grieco等还发现，UTR可以作为前列腺患者的一个预后指标。此外，Aita等［37］初步证明了UⅡ及其受体的mRNA在大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞系中共同表达，同时UⅡ不仅对PC12细胞产生了显著的增殖作用，还可以诱导PC12细胞分泌大量的多巴胺，而这一现象可被UTR受体拮抗剂所阻断，这些均表明UⅡ在嗜铬细胞中发挥了一定的神经调节作用。

9 结语与展望

综上所述，UⅡ作为一种较为强烈的血管收缩剂，现已博得越来越多人的关注，成为近几年来的一个研究热点。UⅡ在各器官系统中都参与了相关疾病的发生，尤以心血管疾病最为多见，与此同时，我们还发现UⅡ及其受体多与大量癌症疾病的发生发展过程有着密切的联系，因此可将UⅡ及其受体作为治疗相关疾病及癌症的一个有效靶点。从现阶段来看，人们对于UII及UTR拮抗剂的药理作用及临床应用也仍处于一个探索阶段，它们仍有较广阔的研究前景。但随着越来越多的UTR拮抗剂的不断问世，我相信在科研人员的不断努力下，今后我们一定能够更全面，更直观的了解这一血管活性物质，这不仅会为我们在治疗与UⅡ相关的一些疾病上带来福音，还会让我们寻找到更多有效治疗癌症的攻破点。