冯 征，刘玮炜＊，卜令娇，吴煜然，任抒婷，刘书豪，王有宪，王 蕾

（1.江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222069;2.江苏海洋大学药学院，江苏 连云港222005;3.江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港222005;4.江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港222005）

阿尔茨海默病，痴呆的主要类型之一，是一种进行性的神经系统退行性疾病，主要临床表现为记忆力下降、认知功能障碍以及精神行为异常改变等。随着人口老龄化的趋势日益增长，AD的发病率逐年上升，已经成为严重威胁老年人生活质量乃至生命健康的主要疾病之一，因此对AD的研究受到社会的高度重视，防治AD已成为当下的热点。AD的病因和病理机制十分复杂，目前AD的发病机制主要包括遗传学因素、β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性、中枢胆碱能损伤与钙稳态失调等[1]。面对病因复杂的AD，相比于西药疗效有限、不良反应较多重，中药因不良反应较少、靶点多样、疗效广泛且来源丰富而具有明显的优势。研究表明，一些传统中药能够有效的预防和改善AD，其中主要的活性成分包括生物碱类、皂苷类、多糖类和黄酮类，本文对这几类活性成分及其研究进展进行综述。

1 生物碱类

生物碱类是存在于自然界中的一类含氮碱性有机化合物，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一，也是许多具有中枢神经系统活性的药物的来源。

1.1 黄连素

黄连素（BRB）亦称盐酸小檗碱，是从黄连中提取的一种天然的异喹啉类生物碱，具有降糖、降胆固醇、抗菌、抗肿瘤及免疫调节等多种药理作用。研究表明，BRB在不同的神经疾病中起到神经保护作用，能够有效预防或延缓AD的进程，是一种可以有效防治AD的潜在药物[2]。Juliana等[3]研究发现BRB能有效阻止侧脑室注射链脲佐菌素诱导的学习记忆能力丧失、焦虑行为、乙酰胆碱酯酶活性增加以及细胞死亡。Liang等[4]用BRB预处理后模型大鼠的抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl与促凋亡基因Bax比值增加，细胞凋亡率与Aβ25-35的细胞毒性作用显著降低，得出BRB对Aβ25-35诱导的海马神经元损伤具有保护作用。

1.2 石杉碱甲

石杉碱甲(Hup A)是从蛇足石杉中提取出的一种新型石杉类生物碱，具有很强的拟胆碱活性，对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有选择性，是一种高效、高选择性且可逆性的中枢性AChE抑制剂，副作用较小，是我国批准的一种抗AD药物。

除可作为AChE抑制剂外，Hup A还具有多重神经保护作用。研究表明Hup A可通过阻止NF-κB核易位来抑制D-半乳糖诱导的神经血管损伤和血脑屏障功能障碍，同时Hup A对AChE活性的抑制作用可以显著减轻D-半乳糖诱导的炎症损伤[5]。Huang等[6]发现了Hup A治疗AD的新药理机制，即Hup A可以通过降低大脑中铁的含量发挥神经保护作用，而其他已上市的治疗AD的药物，如多奈哌齐和加兰他敏则无此方面的作用。另有研究表明，Hup A也可通过抑制Aβ1-42诱导的小胶质细胞炎症反应来保护神经干细胞，这提示Hup A在AD的临床治疗方面具有重要的意义[7]。

1.3 加兰他敏

加兰他敏（Gal）是一种从石蒜科植物中提取的菲啶类生物碱，是第2代的AChE抑制剂，于2003年获得美国FDA批准，用于轻、中度AD患者的治疗。现代研究表明，Gal对AD的治疗除抑制AChE外，还具有其他作用机制。

首先，Gal可以通过双重机制来提高脑内乙酰胆碱（ACh）的浓度。一方面，Gal是一种可逆性的AChE抑制剂，能增加神经肌肉突触间隙内ACh的浓度；另一方面，Gal作为变构增强配体可使烟碱型乙酰胆碱受体活化，促使胆碱能末梢释放ACh，保护神经元的生存和功能[8]。其次，Gal还可以干预β-淀粉样前体蛋白（APP）的代谢过程，减少Aβ的生成。李倩倩等[9]采用5μM Aβ1-40作用于人神经母细胞瘤细胞 （SH-SY5Y）细胞制备体外细胞损伤模型，0.3μM Gal对Aβ1-40处理的细胞进行干预并与正常细胞进行对照研究，结果表明加入Gal进行干预后，细胞损伤程度减轻，细胞的存活率上升，β-分泌酶1表达下降，APP表达无明显改变，细胞分泌的可溶性淀粉样前体蛋白升高，得出Gal的神经保护作用可能与抑制Aβ1-40诱导的APP的异常代谢有关。此外，Gal还具有疾病调节作用，能抑制Aβ的神经毒性。Zhang等[10]发现 Gal（0.3μM）预处理后可以阻止Aβ1-40诱导的U87细胞降解和衰老，也可显著阻止Aβ1-40引起的活性氧自由基（ROS）的产生。

2 皂苷类

皂苷由皂苷元、糖、糖醛酸以及其他有机酸组成，根据皂苷元化学结构的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷，其生物活性十分广泛，临床表现为抗肿瘤、抗氧化、抗病毒及免疫调节等[11]。近年来从中药中提取的皂苷类成分在改善学习记忆能力、延缓衰老和抗老年痴呆等方面显示出广阔的应用前景。

2.1 人参皂苷

人参皂苷属于固醇类化合物，是人参的主要活性成分之一。目前，针对人参皂苷单体防治AD已有大量研究，其中皂苷单体Rg1、Rb1的含量最高，药理作用最为广泛，同时也是人参皂苷增强学习记忆能力、抗老年痴呆的最主要成分[12]。

研究发现人参皂苷Rg1通过促进AD相关蛋白的清除，上调脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化TrkB突触可塑性相关蛋白，来修复海马长时程增强（LTP）及记忆能力[13]。Shim等[14]采用细胞培养稳定同位素标记技术结合液相二级质谱进行蛋白质组学差异分析，探讨人参皂苷Rg1对Aβ25-35诱导的SH-SY5Y损伤的保护作用，发现线粒体蛋白可能与人参皂苷Rg1在AD中的保护机制有关。

人参皂苷Rb1也能通过多种途径防治AD。Zhao等[15]研究发现人参皂苷Rb1可以调节糖原合成酶激酶（GSK-3β）和蛋白磷酸酶 2（PP2A）的水平，减轻微管相关蛋白（tau蛋白）异常磷酸化，改善铝诱导的认知功能障碍。Liu等[16]发现人参皂苷Rb1可促进神经生长，减少生长促进激酶水平的降低，且在Aβ25-35诱导的细胞凋亡中起抗凋亡作用。另有研究发现，人参皂苷Rb1也可通过促进AD大鼠内源性神经干细胞的增殖分化来改善AD大鼠的认知功能[17]。

2.2 远志皂苷

远志皂苷是我国传统中药远志的最主要有效成分。现代研究成果表明远志皂苷可以通过提高胆碱能神经功能、减少神经细胞凋亡、抗氧化、清除自由基及改善突触可塑性等药理作用来提高学习记忆力，起到改善、治疗AD的作用[18]。Zhang等[19]发现远志皂苷可以相对增加小鼠海马中的去甲肾上腺素、多巴胺水平并降低皮层中AChE活性，进而达到改善老龄小鼠学习记忆能力的目的。另有研究表明，远志皂苷不仅对Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡具有神经保护作用，而且能显著改善Aβ25-35诱导的AD小鼠的学习记忆能力与认知缺陷[20]。

3 多糖类

中药多糖生物活性广泛，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗衰老、神经保护、免疫调节以及改善线粒体能量代谢等药理作用，这与AD的治疗机制契合，是一种理想的药物开发来源[21]。

3.1 肉苁蓉多糖

肉苁蓉具有抗疲劳、抗衰老、增强机体免疫力及记忆力等作用，其中肉苁蓉多糖（CDPS）是主要的活性成分之一。已有研究表明CDPS可通过影响胆碱能系统来提高模型大鼠的学习记忆能力[22]。CDPS还可以明显改善小鼠巩固性记忆障碍及再现记忆性障碍，其机制与促进其脑内蛋白质的合成有关[23]。武燕等[24]发现CDPS可以刺激环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷腺苷反应元件结合蛋白信号通路（cAMP/PKA/CREB），促进BDNF的表达和分泌，并适度提高兴奋性神经递质的释放作用，对D-半乳糖所致急性衰老模型具有保护作用，进而明显改善衰老模型小鼠的学习记忆能力。

3.2 黄精多糖

黄精多糖（PSP）是黄精生理活性物质的重要成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、增强免疫力、保护心脑血管系统及改善学习记忆能力等多种功能活性。研究表明PSP能通过抑制Aβ的毒性作用来改善Aβ1-42致AD大鼠海马组织的病理学改变，而这可能与黄精的抗氧化应激、抗细胞凋亡作用有关[25]。此外，PSP也可通过激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B信号通路（PI3K/Akt）来改善Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡[26]。

3.3 黄芪多糖

黄芪多糖（APS）是中药黄芪的主要活性成分之一，具有抗衰老、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、提高机体免疫功能等多种作用，对多种神经系统疾病具有治疗作用。Li等[27]研究发现APS可以通过清除ROS保护线粒体、抑制线粒体通透性转换并增加抗氧化酶的活性，从而达到保护线粒体和延缓衰老的效果。姜波等[28]发现APS中、高剂量可增加海马低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因表达，下调海马Aβ1-40，改善AD大鼠海马CA1区的超微结构。马国祥等[29]采用双侧脑室注射Aβ25-35诱导的AD大鼠模型，结果表明APS可下调海马组织中淀粉样蛋白、磷酸化的tau蛋白和GSK-3β的蛋白表达水平，上调PP2A的蛋白表达水平，对Aβ25-35所致的AD具有保护作用。

此外，从我国传统中药材山茱萸提取的山茱萸多糖可以降低海马区p-tau蛋白表达量，对海马区受损神经元和神经突触功能有修复和保护作用[30]。枸杞中的主要生物活性成分枸杞多糖可以减少海马内Aβ1-42的含量，在中枢神经系统中发挥抗炎作用，从而改善Aβ1-42诱导的AD小鼠的学习记忆能力[31]。另外，从真菌香菇的子实体中分离出的香菇多糖可以显著增强AD模型大鼠大脑抗氧化作用，下调即刻早期基因c-fos在海马中的表达，提高谷氨酸损伤后的神经元细胞存活率，对AD模型大鼠的学习记忆能力具有一定改善作用[32-33]。

4 黄酮类

黄酮类化合物是天然多酚类化合物的成员之一，广泛存在于自然界的植物中，在缓解AD的病理过程及改善认知功能方面具有重要的意义。

4.1 葛根素

葛根素（PUE）是从葛根中提取的一种异黄酮类化合物，是葛根的主要成分之一，药理作用广泛，具有保护神经的作用，可以有效改善AD患者的症状。Zhang等[34]发现，PUE可以抑制c-Jun氨基末端激酶信号通路（JNK）及caspase-3的活化，下调细胞内Bax与Bcl-2的比值，从而抑制氧化应激诱导的神经元细胞凋亡。李冬等[35]发现不同剂量的PUE干预后可明显改善Aβ1-42诱导的AD大鼠的空间学习记忆能力。洪小平等[36]发现PUE不仅可以减弱D-半乳糖诱导的大鼠海马神经发生和tau蛋白的过度磷酸化，也可以降低老年大鼠海马内tau蛋白在Ser199/202位点的磷酸化水平，进而改善老年大鼠的学习记忆能力。

4.2 淫羊藿苷

淫羊藿苷（ICA）是小檗科淫羊藿属植物淫羊藿茎叶中提取的总黄酮的主要有效成分，具有抗肿瘤、抗衰老、增强免疫功能、改善心脑血管功能等多种生理活性。在众多的体外和体内研究中，ICA均显示出显著的抗AD效应，是目前国内重点研究的治疗AD的中药单体成分之一。He等[37]发现 ICA能够降低丙二醛 (MDA)、NO含量，增加 SOD、GSH-Px活性，抑制NOS活性，进而减少后续的氧化应激，发挥神经保护作用。Jin等[38]发现ICA通过刺激一氧化氮/环磷酸鸟苷信号通路（NO/cGMP）以及协同诱导NOS来改善APP/PS1双转基因小鼠的学习和记忆功能。Cui等[39]利用计算机靶标识别程序辅助，在目标网络层面对ICA的抗AD机制进行调查，发现ICA可能是通过降低tau蛋白过度磷酸化、抗炎症作用和Ca2+稳态调节来抗AD。

5 其他

除了上述有效成分，还有许多中药活性成分可用于AD的防治。石菖蒲是中药治疗老年痴呆使用频率最高的一味药，其主要活性部位及化学成分（如β-细辛醚、α-细辛醚和丁香酚等）均能有效改善学习记忆功能并防治AD[40]。从芸香科植物黄皮中分离得到的左旋黄皮酰胺不仅可以促进BDNF及ACh合成，易化学习记忆，而且能够增加PC12细胞的存活率，显著提高细胞活力，有潜力成为治疗AD的多靶点药物[41]。

6 结论与展望

综上所述，一些传统中药的活性成分包括皂苷类、多糖类、生物碱类及黄酮类等可通过改善胆碱系统功能，减少氧化应激、胞内钙超载，干扰Aβ形成和沉积等方面来有效防治AD。讨论抗AD的中药活性成分，不仅可以为治疗AD药物的进一步研究提供参考，也为寻找有效的AD治疗药物与作用靶点提供新的思路。但由于中药有效成分复杂，提取分离技术不够完善，致使很多中药治疗AD的作用机制尚未明确，疗效稳定性不理想。如果能运用现代化的科学手段及先进技术，加大对中药活性成分的研究，明确其药效成分、毒理作用以及确切的治疗机制，优化提取分离的手段，很可能发现攻克AD的新药。