味觉异常的病因和治疗研究进展

2020-03-05田国莉江潞陈谦明曾昕

国际口腔医学杂志 2020年3期

田国莉江潞陈谦明曾昕

口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科成都 610041

味觉分为甜、酸、咸、苦、鲜，共5种，对于人体摄取营养物质，排查有毒、有害化学物质等功能具有重要作用[1]。如果患者出现味觉异常，易出现食欲不振、营养不良症状[1-2]，伴有消极情绪[3]，感到生活质量降低，严重者还会伴发抑郁症[3]。因无法感知味觉，患者会摄入过多的盐、糖等，进而诱发或加重一系列全身系统性疾病[2]。目前，味觉异常的病因尚不明确。尽管约2/3的患者在出现味觉异常症状的10个月后可自行恢复，但仍需接受临床治疗[4-5]。

1 味觉异常的定义及分类

味觉异常在第11版国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）中的定义是以味觉改变为特征的异常状态，其编号为MB41.2。由此可见，味觉异常可以作为独立的诊断名称在临床使用。

味觉异常从程度上可分为完全性味觉丧失、味觉功能减退和味觉敏感，从性质上可分为味觉障碍和味幻觉[5]。味幻觉是指患者长时间在缺乏味觉刺激物的情况下，感知到异常味觉[2,6]，其中最常见的味觉异常是味觉障碍[5]。

2 味觉异常的病因

2.1 味觉传导过程异常

味觉传导过程可分为味觉物质传导、周围神经传导、中枢神经传导3个阶段[1]，任意一个阶段出现问题都可能引起味觉异常。

2.1.1 味觉物质的传导过程受阻在此阶段，影响味觉传导的因素为唾液[1-2,6]、口腔局部刺激因素[2]和口腔黏膜疾病[2]。

1）唾液。唾液对于味觉传导有重要的影响[1-2,6]，它是味觉传播的重要中介，唾液的量、流速、成分、抗氧化能力等均会对味觉感知造成影响[3]。

2）口腔局部刺激因素。口腔卫生状况[2,4,6]、不良修复体[1-2]及化学暴露因素[2]等口腔局部刺激因素对味觉传导有一定的影响。若口腔内卫生状况较差，同时伴有牙周疾病、牙源性感染等均易引起味觉异常[4,6]。口内若有修复体，特别是不良修复体，也易出现味觉异常[1]，因不良修复体易致创伤性溃疡和微生物感染[7]。化学暴露因素也可使患者产生味觉异常，商用口腔清洁剂[8]、烟草[6]、牙膏[1]等物质均可能导致味觉紊乱。烟草里的有毒有害物质会在口腔内沉积[6]。牙膏成分如十二烷基硫酸钠也可影响味觉，刷牙后，饮用橙汁，会出现橙汁味道变苦涩的现象[1]。

3）口腔黏膜病。口腔黏膜疾病对味觉传导也存在一定的影响。由扁平苔藓、大疱类疾病等引起的局部炎症可能会直接损伤周围神经末梢和味蕾[2]，还会导致口内分泌脓性物质[2]，进而堵塞味孔或造成口腔异味。与念珠菌相关的局部炎症也会产生味觉异常，其可能机制是念珠菌繁殖会产生大量菌丝，这些菌丝会堵塞味孔，此外，它的生理活动也会分泌味觉抑制物[2]。有研究[9]发现，口干和口腔局部炎症导致味觉异常可能与蛋白酶抑制剂有关。

2.1.2 周围神经系统受损外伤、手术创伤、局部麻醉、放化疗、烧伤等[1]均有可能造成周围神经系统受损。首先，头部外伤可能会导致周围神经受损，影响味觉传导[10]。其次，距神经较近的手术创伤可能会损伤周围神经，如扁桃体切除术可能损伤舌咽神经[11]，中耳道手术可能损伤鼓索神经[4,6]，第三磨牙拔除术可能损伤下颌神经舌支，这些神经的损伤均可能导致味觉丧失或味幻觉[4]。最后，在局部麻醉中，针刺点和局部麻醉药物可能会直接刺激味觉传导神经[12]。

2.1.3 中枢神经系统受损中枢神经系统影响味觉异常的机制尚不明确。脑卒中、某些头部创伤、肿瘤等影响中枢神经系统的器质性病变可能会导致味觉异常[2,4,6]。

2.2 嗅觉异常

嗅觉异常和味觉异常在ICD编码里，属于同一大类，即味、嗅觉异常。嗅觉异常和味觉异常在临床上难以区分，它既可能是味觉异常的伴发症状，也可能是味觉异常的诱发因素[1,6]。70%有味觉异常的患者被证实有嗅觉缺失，只有10%的患者是单纯的味觉异常[4]。过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、上呼吸道感染伴发的味觉异常可能是嗅觉异常所致的味觉异常，或仅为单纯的嗅觉异常[1]。

2.3 全身疾病及治疗史

味觉、嗅觉异常与一些慢性疾病和治疗史相关，包括病毒感染[10]、糖尿病[13]、内分泌紊乱[2]、慢性支气管炎[14]、营养不良[1,2,4]、恶性贫血[1]、血液透析[15]、甲状腺疾病[16]、胃食道反流病等[2,17]。糖尿病、营养不良和胃食道反流是味觉异常较常见的病因。据报道，人体在缺乏锌[1,2,4]和镁[2]时，容易产生味觉异常，但该结论的机制尚不明确，同时也存在争议。胃食道反流病的患者，因为胃液中氢离子含量很高，所以口内易出现酸味[1,4,17]。

2.4 药物

药物是常见的导致味觉异常的因素之一[10]。目前已知的可影响味觉的药物共有200余种[1]。可引起味觉异常的药物有抗生素，例如大环内酯类药物、四环素类药物；神经调节剂，例如三环类抗抑郁药、抗焦虑药；内分泌调节剂，例如甲状腺调节药物；其他，如抗肿瘤药、抗炎药、抗组胺药等[1]。

2.5 精神因素

味觉异常会严重影响患者的生活质量[2]，可使患者出现消极情绪，严重时会导致抑郁症[1,4]，而抑郁症等精神因素又会加重味觉异常[4,10,18]，形成一个恶性循环。

2.6 其他

年龄和性别也是影响味觉的重要因素。在65岁后，人体的味觉功能开始退化[12]，老年人更易出现味觉敏感性下降或味幻觉[4,10]，年龄对苦味和酸味的影响大于甜味和咸味[19]。但是关于年龄对味觉的影响，目前仍有争议[10,12]。女性味觉异常的发病率可能高于男性[2,19]，也有学者认为，性别与味觉异常发病率并无关联[2,10]，但不同性别的个体之间可能存在一定的味觉差异[20]。甲状腺功能减退的患者味觉减退的概率较正常人群更高[2,16]。有学者认为，肿瘤与味觉异常也有密切联系[6]，味觉异常是肿瘤细胞侵袭的早期信号且为第四常见症状[21]。某些时期的内分泌紊乱也会对味觉产生影响，例如更年期和妊娠期等[2]。在对由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）的研究中也发现，味、嗅觉异常是感染该类病毒患者的常见症状，并且可能先于其他临床症状出现，但目前尚不明确二者间的联系，仍有待进一步研究[22]。

3 常见的伴发于其他疾病的味觉异常

3.1 伴发于灼口综合征的味觉异常

3.1.1 灼口综合征与味觉异常的关系味觉异常在灼口综合征的患者中发病率为11%～69%，而在正常人群中的发病率为0.6%～11%[11]；但是也有学者通过临床研究[10]得出二者间的联系较微弱。

3.1.2 临床表现灼口综合征伴发的味觉异常主要表现为味觉障碍[23]、味幻觉以及味觉敏感[24]。味幻觉患者主要表现为口内出现金属味或苦味[11,24]，味觉敏感的患者主要表现为对苦味、酸味更敏感，味觉障碍的患者表现为对甜味、咸味的感知程度变弱[11]。

3.1.3 二者相互作用的可能机制灼口综合征伴发的味觉异常的可能机制已有研究进行探讨，但目前仍无定论。

1）灼口综合征伴发味觉障碍的可能机制。对于伴发于灼口综合征的味觉障碍，二者相互作用的机制尚无定论。灼口综合征患者口内的菌状乳头、叶状乳头有受损[25]，而舌乳头的密度与味觉存在密切联系[3]，因而影响味觉。灼口综合征患者的口内、鼻内小神经纤维有不同程度的损伤[11,24]，这些神经纤维承担了部分味觉传导功能，因而表现为味觉功能减退。灼口综合征的患者出现味觉障碍也可能是由于鼓索神经传导功能受损会选择性激活三叉神经，使患者在进食热食时出现烧灼痛和味觉障碍[24]。灼口综合征的可能发病原因之一是性激素水平异常，而激素水平异常会导致患者对于苦味和甜味的敏感性减退，但是目前尚无直接证据[11]。同时，灼口综合征患者的甲状腺功能减退、口干症状及用药情况等也与味觉障碍有一定的联系[12]。

2）灼口综合征伴发味幻觉、味觉敏感的可能机制。灼口综合征的患者出现味幻觉或味觉敏感的原因包括：菌状乳头密集，舌咽神经兴奋，末梢神经纤维脱髓鞘，鼓索神经功能减退等。菌状乳头较密集的人群更容易患灼口综合征[24]，因此，灼口综合征患者大多对味觉刺激敏感[11]。灼口综合征患者出现味幻觉或味觉敏感，也可能是由于鼓索神经受损导致舌咽神经兴奋所致[24]。该类患者口内可能有一些神经纤维出现脱髓鞘现象[11]，从而引起烧灼痛和味觉敏感甚至味幻觉。

3.2 与放疗和化疗相关的味觉异常

据报道，70%～100%的放疗患者[26]和69.9%的化疗患者[21]会出现味觉障碍。

3.2.1 影响因素对于化疗患者，癌症类型、化疗类型等都会对味觉产生重要影响[27]。放疗患者的放疗剂量、照射部位对于患者的味觉也会有重要影响。当放疗剂量为30 Gy，鲜味开始受损；剂量为45～60 Gy时，其他4种基础味觉下降最多[26]。照射部位与颌面部或唾液腺越近的时候，对于味觉传导的影响越大，味觉受损也越重[26]。

3.2.2 发病机制化疗药物会直接损伤味觉上皮或使人体的锌离子与巯基结合导致人体缺锌而引起味觉异常[21]。放疗通过损伤味蕾、神经、唾液腺从而导致味觉受损[1]。如果放疗损伤神经，味觉异常则可能是永久性的[26]。

3.2.3 临床表现放疗对患者苦味[24,28]和咸味感知的影响最重[24,26]，对甜味的影响最轻[24,26,28]；而化疗患者大多对苦味[21]、鲜味[29]的感知受损，也可能对于甜、苦、酸较敏感。放疗和化疗引起的味觉异常均与时间显著相关。放疗开始后4～5周，所有味觉均开始减退，5～6周症状最明显[28]，11周后，症状开始好转。放疗结束后4～5周，味觉开始恢复[28]，6～12个月，多数患者的味觉有不同程度的恢复，但是仍有部分患者的味觉异常会持续到治疗结束后1～2年[26]。化疗结束后数月，大多数患者的味觉都可自行好转[21,30]。

3.3 造血干细胞移植相关的味觉异常

味觉异常是造血干细胞移植最常见的并发症，主要表现为鲜味受损，在术后3个月出现，1年内大多可自行恢复[29]。对于造血干细胞移植所致味觉异常的预防、治疗仍有待研究，有学者[29]提出，冷冻疗法可以通过预防宿主的黏膜炎而预防味觉紊乱，但其机制和作用尚不明确。

4 检查方法及诊断

4.1 检查方法

临床上应当注意区分嗅觉异常和味觉异常[1,4,6]。如果怀疑患者口内有细菌感染和真菌感染，则需行必要的唾液测试[1,4,31]。目前尚无公认有效的味觉测试方法，现有的味觉测试法可分为化学味觉检测和电味觉检测[4]。

4.1.1 化学味觉检测化学味觉检测是将特定的味觉溶剂用于检查味觉敏感性[1]，常见的检测试剂有糖、氯化钠、柠檬酸、咖啡因或奎宁，尚无有效的鲜味试剂[31]。常用的方法有三滴法[5]、八杯法[6]、味觉棉条或味觉药片[1]。三滴法是指3滴液体连续滴入待测者口腔，只有一滴含有味觉刺激物，其余两滴为纯净水，让患者确定有味觉刺激物的液体[6,31]。八杯法是指将4杯纯净水和4杯含有不同浓度味觉物质的水同时提供给待测者，以其能分辨有味觉物质的水和纯净水的最低浓度为待测者的味觉阈值[6]。味觉药片或味觉棉条是指将含有味觉物质的药片、棉条或滤纸条让患者咀嚼并判断是否有味道[1,6]。

有研究[1]提出，较全口腔味觉检测，舌尖味觉检测更有助于评估鼓索神经损伤，轮廓状乳头味觉检测更有助于评估舌咽神经损伤。局部麻醉可用于确定味觉损伤的区域。

4.1.2 电味觉检测电味觉检测是指用微弱电流刺激味蕾，以产生味觉刺激[1]。电味觉检测的设备携带方便，可以精确地测试局部味觉敏感度，所提供的数值又可在不同个体、不同位点、不同时间、不同环境间进行比较，因而电味觉检测有较高的可信度[6]。

4.1.3 辅助检查一些辅助检查包括成像技术、共聚焦显微镜、血液和生物化学检测[6]。正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可排除神经系统的病损[1,6,31]。共聚焦显微镜可以直接观察味觉器官。研究[6]发现，味蕾密度与味觉异常有明显相关性。血液学和生物化学检查有助于确定患者是否有营养不良和内分泌紊乱等问题[6]。

4.2 诊断

味觉异常目前尚无公认的诊断标准，临床上主要根据患者的主诉进行诊断。

5 治疗

尚无明确有效的治疗方法，目前文献报道的治疗方式如下。

5.1 去除病因

5.1.1 改善口腔环境进行口腔检查时，需注意患者口腔卫生状况、不良修复体、局部炎症等刺激因素以及唾液情况。对于口腔卫生状况不佳者，应当改善其口腔卫生环境[2,4]。患者口内的局部刺激因素，如因不良修复体、黏膜病导致的局部炎症，应当去除或进行相应治疗[6]。对于口腔湿润度较差的患者，应当恢复其口内湿润度[1,2]。

5.1.2 了解系统病史及用药史询问患者全身情况时，应当注意患者近期是否有手术、创伤史，排查全身疾病[4-5]，例如胃食道反流、糖尿病等，以及近期用药情况。有全身疾病的患者，应当接受相应治疗[5]。由药物引起的味觉异常在患者停药后多可自行好转[1,6]。

5.1.3 排查嗅觉、精神心理因素味觉异常的患者，应当首先排除嗅觉异常，若伴有嗅觉异常，即便患者味觉功能恢复正常，可能仍会表现为味觉异常[1,6]。若患者伴有抑郁症等较严重的精神疾病，应当转诊接受专业治疗[1,4]，情绪好转后，味觉也可能随之恢复，若精神疾病持续加重，味觉症状也会随之加重[2]。

5.2 药物治疗

味觉异常的患者，可服用糖皮质激素或维生素A，但目前尚缺乏临床证据[31]。伴发灼口综合征的患者，可以口服α-硫辛酸。据研究[5]，口服α-硫辛酸每日3次，每次200 mg，服用2个月后，味觉功能会有显著改善。另一项研究[32]表明，口服α-硫辛酸，每日1 800 mg，持续服用1个月，对于味觉敏感也有一定的疗效。有学者[1,31]提出，三环抗抑郁药、氯硝西泮也有促进味觉恢复的作用。

对于口干相关的味觉异常患者，人工唾液等药物可恢复其口内湿润度[1]。胃食道反流相关的味幻觉，在积极治疗胃部疾病的同时，服用酸味抑制剂可有效控制症状[6]。对于与甲状腺疾病相关的味觉异常患者，应当暂缓进行口腔科治疗，嘱患者使用无氟牙膏以避免氟离子摄入[16]。

放疗和化疗患者可以尝试补锌[1,5]，放化疗期间患者可服用硫酸锌（每日3次，每次45 mg），以助味觉恢复[5]。

研究[5]表明，味觉异常的患者服用硫酸锌（每日3次，每次100 mg），4周后，50%的患者出现好转，8周后，80%的患者有所好转。但也有学者[33]认为，尚无足够的证据证实补锌可以改善味觉异常。

5.3 其他治疗

放疗开始前，可使用辐射防护剂以预防和治疗放疗相关的味觉异常[6]。氨磷汀[5]可保护正常细胞，维持味觉功能。冷冻疗法可对造血干细胞移植引起的味觉异常进行预防[29]。有学者[34]尝试对灼口综合征的患者进行半导体激光治疗（针尖面积为0.088 cm2，波长为808 nm±5 nm，输出功率为200 W，每点能量为3 J，功率密度为1.97 W·cm-2，每点治疗时间15 s），结果发现，治疗后患者的味觉得以显著恢复。对于味觉障碍的患者，冷刺激也可作为一个备选的治疗方案[6]。研究[6,27]发现，味觉障碍患者口含7 mL冰块，1 min后，对于4种基础味觉即甜、酸、咸、苦的敏感度有所提升，且患者味觉敏感度越低，效果越明显。味觉障碍患者在进食前饮用柠檬汁或咀嚼口香糖等，也有助于改善进食时的味觉功能[21]。

6 预后

大多数放化疗相关的味觉异常患者，放疗结束1年后味觉可自行恢复[26]，化疗结束数月后，患者的味觉也多可自行恢复[21,30]。与造血干细胞移植相关的味觉异常患者，在术后1年内大多可自行恢复[29]。对于创伤或手术相关的味觉异常，并无明确的治疗方法，目前只能依靠时间恢复[1,6]；但有学者[5]通过对113例患者进行观察，2年后仅2.7%的患者仍存在味觉问题。