白玮玲 梅怡晗 王思琦 丁尹 陈朝东 张鸿

1首都医科大学,北京100054;2首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科100020

COPD是目前全球第4大致死性疾病[1]。由于针对COPD的预防、识别、诊断和治疗措施效果欠佳,预计到2030年COPD将升至全球致死性疾病的第3位[2]。COPD给患者和社会带来了沉重的经济负担,而占COPD医疗负担比例最大的是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)[3]。AECOPD是在原有的COPD基础上发生了呼吸道症状的急剧恶化,导致患者进行额外的治疗。为了能够探明病毒感染在AECOPD中起到的作用,以期对病毒这一诱因及时进行预防和干预,以改善AECOPD的结局,学者们做了大量的研究。现就病毒与AECOPD的关系、病毒特异性生物标志物以及病毒相关AECOPD的临床预后3个方面综述如下。

1 病毒感染与AECOPD的关系

1.1 病毒感染诱发AECOPD 近来,人们逐渐意识到呼吸道病毒感染与AECOPD的发生具有密切关联。其中,对鼻病毒诱发AECOPD的研究最为深入。Mallia等[4]选取11例COPD患者实验性感染人鼻病毒16型(human rhinovirus 16,HRV16),证明鼻病毒感染能够诱发COPD患者病情状况的恶化,从而证明鼻病毒感染与AECOPD相关。

与此同时,人们对引起呼吸道感染的其他病毒也进行了广泛研究。虽然由于地区和人群的不同,得到的各类病毒检出率并不完全一致,但是AECOPD患者呼吸道标本的高病毒检出率,依然支持病毒感染与AECOPD的紧密关联。

一直以来,来自AECOPD患者的呼吸道标本检测到的病毒种类基本相同——鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、轮状病毒[5-14]。一篇纳入19项研究,共1 728例患者的系统综述报道,在AECOPD期间占比较高的病毒种类分别是人鼻病毒(16.39%)、呼吸道合胞病毒(9.9%)和流感病毒(7.83%),而冠状病毒(4.08%)和副流感病毒(3.35%)检出率较低[9]。其中,甲型流感病毒与乙型流感病毒的检出率的比较尚没有定论[5,15-16]。另外,研究发现AECOPD患者中检测到的病毒种类具有季节性的分布规律。甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒主要发生在冬季到早春,乙型流感病毒在春末达到检出峰值,夏季是人类偏肺病毒的检出高峰季节,全年检出率基本稳定的是鼻病毒、腺病毒和冠状病毒[5,10]。AECOPD患者鼻病毒检出率在暑假期间下降,但在秋季学年开始时上升[10];也有研究观察到在西方国家,成人AECOPD的发病高峰在冬季圣诞节假期期间[17]提示呼吸道病毒诱发AECOPD具有一定的季节性。

病毒在稳定期COPD患者呼吸道中寄殖情况的改变是否会诱发AECOPD,引起了人们的进一步关注。一些研究针对非患有阻塞性肺疾病吸烟者、稳定期COPD患者、AECOPD患者的呼吸道病毒寄殖情况进行了检测。Mc Manus等[18]的研究表明,副流感病毒、人偏肺病毒、呼吸道合胞病毒仅在AECOPD患者的痰液标本中检测到,在健康人群和稳定期COPD患者的痰液标本中并没有检测到这几种病毒。鼻病毒和腺病毒只存在于少数稳定期COPD患者中,而在AECOPD患者中的检测率则显著增高,AECOPD患者的呼吸道标本的病毒检测阳性率显著高于稳定期COPD患者[12,18]。Kherad等[11]通过逆转录-聚合酶链反应从鼻咽拭子检测病毒发现,AECOPD患者恢复后的病毒检出率显著低于其急性发作期。这些研究结果提示可能是新发的病毒感染诱发AECOPD。

值得一提的是,Seemungal等[19]发现呼吸道合胞病毒是唯一一种稳定状态(23.5%)较急性加重期检测率(14.2%)更高的病毒。然而,其他研究表明,AECOPD患者呼吸道样本中的呼吸道合胞病毒检出率,显著高于COPD稳定期获得的鼻腔和痰液样本的检出率[12,20],并且COPD稳定期的呼吸道合胞病毒检出率并没有达到如此高的水平(0%～6.5%)[12,20-21]。不过有学者认为稳定期COPD患者存在的呼吸道合胞病毒感染与炎症反应和第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)的下降相关[20],这可能使COPD患者急性发作的危险性增加。目前,是否因稳定期呼吸道合胞病毒寄殖而于急性加重时增殖而诱发AECOPD还有待进一步研究。

1.2 AECOPD中病毒与细菌共感染 研究表明17.4%～25%的AECOPD患者存在着病毒与细菌共感染情况[7,21-24],铜绿假单胞菌最易与病毒共感染[24]、甲型流感病毒感染总是与金黄色葡萄球菌共感染[25]。病毒与细菌共感染的AECOPD患者,比起仅检测到细菌或病毒的AECOPD患者,总症状计分更高、肺功能下降幅度更大[26]并且住院时间显著增加[27]。

研究人员通过应用人类实验性鼻病毒感染模型证明,感染鼻病毒后,COPD患者比吸烟或非吸烟的非COPD健康人群更易继发细菌感染;在COPD患者亚组中,感染鼻病毒比未感染鼻病毒患者更易继发细菌感染[22,28-29]。

因此,人们针对在AECOPD患者中检出比例相对较高的病毒进行了一系列关于病毒-细菌共感染机制的研究。

肺炎链球菌是AECOPD中常检测到的病原菌。为探究呼吸道中病毒感染与继发细菌感染的关系,Pittet等[25]用流感病毒H1N1实验性感染实验组小鼠6 d后,用肺炎链球菌攻击实验组小鼠与对照组小鼠。120 min后,对照组小鼠已清除气道中98.9%的肺炎链球菌,然而,感染流感病毒6 d的小鼠气道中肺炎链球菌数量增加了528.6%。探究其机制发现,未感染流感病毒的气管外植体的平均黏膜纤毛速度为(6.3±1.9)mm/min,而感染流感病毒6 d的气管外植体其黏毛运动速度为(0.0±0.0)mm/min。研究人员推测,由于流感病毒抑制了纤毛运动,降低了细菌清除率,使得呼吸道易于继发细菌感染。Jamieson等[30]通过研究小鼠病毒-细菌共感染模型发现,流感病毒部分通过诱导糖皮质激素产生,抑制拮抗细菌感染的全身免疫应答,导致肺部继发性细菌感染的并发症,揭示了病毒感染后继发细菌感染的病理生理机制。

Mallia等[31]研究也发现鼻病毒感染会导致先天性免疫反应受损,由此导致抗菌肽水平的降低;Glennie等[28]发现感染了鼻病毒的健康受试者,鼻腔内的因子H的水平与肺炎链球菌寄殖密度的增加相关,再一次证实鼻病毒感染后易于继发细菌感染,同时发现因子H促进肺炎链球菌对上皮的黏附。

除了对于鼻病毒的研究,一些学者对呼吸道合胞病毒感染后激发细菌感染的机制也进行了深入研究。Hendricks等[32]研究发现,呼吸道合胞病毒通过刺激气道上皮细胞释放铁,从而较对照组更为显著地促进铜绿假单胞菌生物膜的形成。Avadhanula等[33]报道呼吸道合胞病毒通过促进细胞表达细菌受体,增强流感嗜血杆菌和肺炎链球菌对气道上皮细胞的黏附。

2 病毒相关AECOPD的生物标志物

2.1 病毒特异性生物标志物对病毒相关AECOPD的指示意义 为了寻找病毒感染诱发AECOPD的特异性生物标志物,学者们进行了不断地探索。

有研究表明,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平在患者AECOPD期间显著高于其基础状态[34-35],当CRP＜10 mg/L,体温＜37℃时,很小可能会检测到病毒[36];Gallego等[34]对265例AECOPD患者进行痰培养,发现仅病毒呈阳性的病例的CRP水平低于细菌培养阳性的病例;不过也有其他研究认为CRP不能够区分是否是病毒相关的AECOPD[5,22]。

IL-6也引起了研究者们的注意。Wedzicha等[37]发现与基础状态相比,AECOPD患者IL-6水平平均升高1.10 ng/L;Rohde等[29]研究发现依据病毒检测结果对AECOPD患者进行分层后,鼻腔灌洗中病毒检测阳性的患者,痰液IL-6水平较病毒检测阴性者显著增加。Seemungal等[19]研究发现痰液IL-6水平在AECOPD期间从稳定期的90.2 ng/L至140.3 ng/L,在鼻病毒感染存在下痰液IL-6的上升变化更大。

也有研究指出HRV检测结果阳性的AECOPD患者的干扰素诱导蛋白-10(interferon gamma-induced protein 10,IP-10)从基础状态到急性加重状态有着显著增加,而在HRV阴性的AECOPD患者中的基线和急性加重之间,IP-10没有发生变化[5,38]。并提出一项诊断标准：在具有上呼吸道感染症状的情况下,应用血IP-10=260 ng/L的截止值对诊断HRV引起的AECOPD将具有80%的特异度和67%的敏感度[39]。不过这一诊断标准有待进一步研究证实。

通过以上研究发现,CRP尚不能很好区分AECOPD是否是病毒相关,而IL-6与IP-10可能对AECOPD的病毒感染情况起到提示作用。

2.2 病毒特异性生物标志物与病毒相关AECOPD的临床病情与预后的关系 Rhode等[29]研究发现病毒检测阳性的患者较病毒检测阴性的AECOPD患者,不仅痰液中IL-6水平显著增加,而且FEV1水平也较病毒检测阴性患者显著下降;同时,痰液IL-6水平与FEV1水平呈负相关(r=-0.867,P=0.002)。

Boeck等[40]对43例近期发生腺病毒感染的患者,按IgG快速成熟和IgG成熟延迟进行分组研究,发现在IgG成熟延迟组,AECOPD在6个月内复发率较高,且有AECOPD相关的早期再住院的趋势,而且IgG成熟延迟的患者再住院或2年内死亡的经过时间较短。研究人员得出结论,腺病毒感染相关的AECOPD,腺病毒特异性IgG成熟度是AECOPD患者6个月内复发的独立预测因子和2年内住院或死亡的独立预测因子。

Yerkovich等[38]研究发现,与没有发生AECOPD的COPD患者相比,发生过AECOPD的患者在稳定时具有更低的抗-VP1 IgG1(VP-1指鼻病毒的病毒衣壳蛋白)抗体水平。此外,COPD患者的住院次数与抗-VP1 IgG1水平成反比(r=-0.331,P=0.011)。

综上所述,痰液IL-6、腺病毒特异性IgG成熟度和抗-VP1 IgG1这些生物标志物对AECOPD患者中的预后有一定的预测性。

3 病毒相关AECOPD的预后

病毒相关AECOPD的临床预后是否具有一定的特异性逐渐引起研究人员的关注。

病毒检测阳性患者的发热频率、肌肉疼痛症状发生率高于病毒检测阴性的患者[12,41];与未感染呼吸道病毒的AECOPD患者相比,感染者的包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)与FEV1/FVC等的肺通气功能下降的严重程度与患者呼吸道标本的病毒检出率存在正相关[16,29,42-43]。以上研究表明病毒诱发的AECOPD会进一步加重气道阻塞。

Seemungal等[19]通过16个月对83例患者进行随访表明,检测到至少一种呼吸道病毒的AECOPD患者的急性加重频率(3.1次/年)较未检测到病毒的AECOPD患者(2.3次/年)增高(P=0.038);同时,病毒检测阳性的患者,日常总症状恢复时间(13 d),长于非病毒相关的AECOPD患者(6 d);病毒检测阳性AECOPD患者的日常症状恢复率低于病毒检测阴性AECOPD患者。Mc Manus等[44]和Hershenson等[17]研究表明,检测到呼吸道病毒的AECOPD患者比起未检测到病毒的患者更倾向于达到更高的COPD分级(GOLD 4与GOLD 1～3相比较)。

然而,不同的研究其结论存在着差异：Kherad等[45]研究得出病毒相关AECOPD患者的平均急性加重频率为1.9次/年,非病毒相关AECOPD患者的平均急性加重频率为4.0次/年,研究人员推测,病毒可以赋予COPD患者防止进一步急性加重的相对保护;也有一些研究得出病毒感染组和非病毒感染组的AECOPD患者所处COPD的分级、总住院天数、ICU的使用百分比和死亡率差异无统计学意义[8,11,23]。

近几年国内外对于病毒感染在AECOPD患者发病过程中的病理生理机制均有研究。研究发现,作为干预组的感染流感病毒后的受试者与实验小鼠体内,氧化产物的活性较对照组高,抗氧化物的活性较对照组低[46-47]。如能进一步证实由病毒感染引起的氧化应激损伤使急性发作患者的症状评分更高,则将有力支持早期预防和抑制病毒的复制对于减轻AECOPD严重程度的重要意义。

4 小结

随着人们对于病毒在AECOPD中作用的愈加关注,病毒检测手段的提高,病毒感染与AECOPD的紧密关联已经得到了普遍认可,特别是鼻病毒诱发AECOPD已经得到了实验性研究的证实。其他病毒在AECOPD中的高检出率也提示诱发AECOPD的可能,但需要更多的前瞻性研究进一步证实。

国内外已经有学者研究发现通过接种流感病毒疫苗能够有效预防稳定期老年COPD患者急性发作,同时减少住院日与次数[26,48-49]。相信随着人们对于病毒与AECOPD关联性认识的提高和技术手段的不断发展更新,我们将很快能够认清AECOPD的发病机制,从而针对病原更加有效地防治AECOPD,减少患者痛苦并减轻患者负担。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突