★ 黄晓峰 张娟*

（安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230038）

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一种罕见的隐性遗传病，其起病方式多样，大多数患者以神经症状和肝脏症状起病，少数患者以精神行为症状起病。目前已经证实的发病机制为ATP7B 基因突变，该基因主要编辑ATP 蛋白酶，从而参与体内铜代谢。肝硬化是HLD 的常见临床表现，目前对于该病肝硬化的治疗主要以治疗原发病为主。我院是HLD 研究基地，尝试使用肝豆灵片联合谷胱甘肽治疗HLD 肝硬化，取得了一定疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年7 月—2019 年6 月在我院住院的肝豆状核变性合并肝硬化患者60例，按照随机区组原则分为观察组与对照组各30 例。观察组中男性16 例，女性14 例；平均年龄（21.36±4.45）岁；平均病程（3.86±2.38）年；对照组中男性14 例，女性16 例；平均年龄（20.96±4.36）岁；平均病程（3.90±2.12）年。该两组患者在性别、年龄以及病程比较上，均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）符合贾建平主编的《神经病学》中肝豆状核变性的诊断标准；（2）符合钟南山等主编的第八版《内科学》中肝硬化的诊断标准；（3）自愿参加该研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）由慢性乙肝等其他明确疾病导致的肝硬化患者；（2）对肝豆灵片以及谷胱甘肽注射液过敏者。

1.4 治疗方法 对照组常规西药治疗基础上加用还原型谷胱甘肽（上海复旦复华药物有限公司，药品批号：H20031265），5%NS250mL+谷胱甘肽注射液1.8g 静滴qd 治疗；观察组在对照组基础上加用肝豆灵片（安徽省中医院院内制剂，药品批号为：皖药制字Z20050071），3 次/日，5 粒/次，餐后半小时服用。每组患者均治疗4个疗程，每个疗程8天。

1.5 观察指标 （1）肝脏功能指标：ALT、AST、TBIL、DBIL；（2）肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原（PⅢNP）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（CⅣ）；（3）凝血指标：APTT、PT、TT、INR；（4）治疗前后Child-Pugh 评分。

1.6 统计学方法 对收集结果均采用SPSS19.0 软件进行分析。定量数据以表示，采用两独立样本t 检验；定性资料采用χ2检验，以P＜0.05 为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能治疗前后评价 治疗后，两组患者肝功能指标均较治疗前好转（P＜0.05）；观察组治疗后肝功能指标较对照组好转明显（P＜0.05）。结果表明还原型谷胱甘肽单用和联合肝豆灵片均对HLD 肝硬化患者的肝功能的生化指标有所改善，联合治疗效果更佳。见表1。

表1 两组肝功能治疗前后评价

2.2 两组肝纤维化治疗前后评价 治疗后两组患者肝纤维化指标均较治疗前好转（P＜0.05）；治疗后观察组肝纤维化指标较对照组好转明显（P＜0.05）。表明还原型谷胱甘肽单用和联合肝豆灵片均对HLD 肝硬化患者的肝纤维化指标有所改善，联合治疗效果更佳。见表2。

表2 两组患者肝纤维化治疗前后评价 ng/mL

2.3 两组凝血功能治疗前后评价 治疗后，两组患者凝血功能指标均较前好转（P＜0.05）；观察组治疗后凝血功能指标较对照组好转明显（P＜0.05）。表明无论是还原型谷胱甘肽还是肝豆灵片联合还原型谷胱甘肽对肝豆状核变性肝硬化凝血功能障碍均有疗效，联合治疗效果更佳。见表3。

表3 两组患者凝血功能治疗前后评价

2.4 两组治疗前后Child-Pugh 评分 两组患者治疗后Child-Pugh 评分均较前好转（P＜0.05），治疗后观察组Child-Pugh 评分较对照组好转明显（P＜0.05）。表明还原型谷胱甘肽单用和联合肝豆灵片均对HLD 肝硬化患者的Child-Pugh 评分有所改善，联合治疗效果更佳。见表4。

表4 两组患者治疗前后Child-Pugh评分 分

3 讨论

肝豆状核变性作为神经内科罕见疾病，由于起病方式隐匿，临床症状多样，加上部分临床医师认识不足，仍容易造成对本病的误诊。因为本病的症状以精神、神经、肝脏症状及角膜症状为主，故容易误诊为抑郁症、自身免疫性肝炎等。由于HLD早期就有肝脏受累，目前国内报道最小的肝脏受累患者为3 岁［1］，随着基因诊断的完善及普及，相关更多的患者将更早发现该病，这将利于早期干预治疗，使患者疾病得到有效控制。

虽然本病伴发肝硬化患者较多，根据既往文献调查，发现目前尚无HLD 病肝硬化的大型流行病学研究，本人认为主要是该病罕见，发病无明显的地域性，加上国内对该病的治疗较为分散，不利于临床资料统计。我院脑病科作为全国肝豆状核变性研究基地，有着大量的患者。根究临床统计，首诊的肝型患者中大约有20%伴有肝硬化，以黄疸、低蛋白血症、水肿、凝血功能障碍者起病者多见，随着疾病的进展，后期大部分患者均有肝硬化的出现。目前对于该病肝硬化的诊断以肝脏彩超和上腹部MRI 为主要辅助检查，临床准确率较高［2］。由于HLD 肝硬化失代偿期，可出现门脉高压、脾功能亢进、上消化道出血等严重威胁患者生命安全的并发症，故对于肝硬化的早期发现和有效治疗对于改善患者预后具有重大现实意义。

还原型谷胱甘肽是临床上常用的解毒类保肝药物，由甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸组成的三肽，在维持细胞膜稳定方面有着重要作用，其参与机体三羧酸循环，有效地激活相关辅酶，从而保护肝脏细胞膜。本品最重要的一个特点是具有较强的解毒作用，可与自由基、电子基等有害物结合，使有害物质得到清除，以此来保护机体正常细胞。该药在临床上广泛应用于病毒性肝炎、肝硬化等肝细胞受损患者［3］。对于HLD 患者也极为合适，因为HLD 患者主要是由于体内铜离子代谢障碍，引起铜离子广泛沉积于肝脏，从而引起肝细胞变性、坏死，最终导致肝硬化。现代医学认知铜离子过量将作为一种毒物，称为“铜毒”，而还原型谷胱甘肽作为一种经典的解毒类保肝药，对于“铜毒”引起的肝硬化尤为适合。

肝硬化在中医上归于“积症”范畴，以结块固定不移，痛有定处为主要特征，病位在血分，是为脏病。该病症的基本病机为痰浊阻滞，瘀血内结，故治疗上以化痰祛瘀为主。针对痰瘀互结的中医病机创制的肝豆灵片在临床上广为应用，主要由丹参、大黄、姜黄、黄连、郁金、莪术、鸡血藤、金钱草等药物组成。丹参为君药，臣药为姜黄、郁金以及莪术，佐药为大黄、黄连，使药为金钱草。肝豆灵片的主要功效为通腑利尿、化痰祛瘀散结。故肝豆灵片对于HLD 导致的肝硬化证候对应，治疗效果显著，肝豆灵片在既往的研究中，无论是在动物实验方面，还是在临床观察方面，对于HLD 引起的肝硬化疗效较好，主要可以抑制肝细胞凋亡，防治肝纤维化，减小门脉内径［4-5］。

本研究结果回示肝豆灵片联合还原型谷胱甘肽对于HLD 肝硬化患者的转氨酶、胆红素、肝纤四项、凝血功能改善明显，最终患者Child-Pugh 评分下降，肝硬化症状明显好转，故在临床上值得推广应用。但是该研究未能涉及肝脏分子结构，不能充分阐述保护肝细胞的内在机理，后期仍需要进一步深入研究。