高 嘉，沈秋生，沈影超，徐一辛

（常熟市中医院，江苏苏州215500）

0 引言

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）主要受累器官是肺脏，主要靶点为肺泡2型细胞。新型冠状病毒性肺炎（COVID-19）的主要临床表现是发热、乏力、干咳，少数患者会有鼻塞、流涕、咽痛、肌肉酸痛、腹泻等症状。部分患者会出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒血性休克、多脏器功能衰竭。但是，COVID-19 同时也会造成肺外脏器损害，包括胃肠道、心脏、肾脏、肝脏等，可以导致严重的心血管并发症［1］。这些肺外脏器的损害成为影响死亡的因素之一，因此，有关COVID-19心脏损伤的临床表现和发病机制需要引起足够的重视和进一步研究。

1 COVID-19肺外脏器损害流行病学特征

随着COVID-19 的广泛传播，SARS-CoV-2 的更多流行病学特征已被发现，但COVID-19的肺外流行病学特征研究很少。

尽管COVID-19 属于呼吸系统疾病，但SARSCoV-2感染不仅限于呼吸系统，其他器官也可能受到影响：可造成急性肾损伤、肝损伤、胃肠道症状、神经系统并发症等。肺外脏器损伤的靶器官包括：肾脏、肝脏、胃肠道、心脏、睾丸，其中胃肠道并发症较为常见，而心脏损伤被认为与死亡有很大的关系。有心脏损伤的患者比没有心脏损伤的患者病死率高10倍左右［2］。在美国，对某些州COVID-19死亡的分析表明，非洲裔美国人的死亡人数比白人美国人多，但是学者支持社会经济和环境而不是生物学的解释［3］。老年人、男性可产生多种并发症，包括心血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖症和慢性阻塞性肺疾病（COPD），与COVID-19的不良的预后有一定的关系。

心脏损伤已被认为该疾病的突出特征之一，在20%～30%的住院患者中发生，40%死亡患者出现心脏损伤［4］。

在一个200 名确诊SARS-CoV-2 感染的患者统计得出，85.5%的COVID-19 患者患有至少一种肺外器官损伤［5］。肺外损失早期不直接表现为临床症状，也可以表现为血生化指标的异常。Wong 等［6］指出，在病程中，有14.8%～53.1%COVID-19患者的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和胆红素水平异常，7.2%的患者肌钙蛋白水平升高。肾功能指标改变的为10%～14%［7］。在既往有基础疾病的人群由于免疫力低，发生肺外损伤的概率更大。重症患者的病死率为49.0%。其中患有并发症的患者的心血管疾病为10.5%，糖尿病为7.3%，慢性呼吸道疾病为6.3%，高血压为6.0%，癌症为5.6%，可以得出COVID-19 合并非呼吸系统疾病的患者死亡率更高［8］。

由于病毒受体血管紧张素转化酶2（ACE2）在胃肠道的上皮细胞中广泛表达，尤其是在小肠和大肠中。所以患者发生消化道症状的风险为2%～35.6%，在重症患者中发生腹痛的频率更高，并且有10%的患者在发烧和呼吸道症状出现前1～2天出现腹泻和恶心［9-10］。

2 COVID-19心脏损伤机制

COVID-19 引起心肌损伤的机制未完全明确，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）改变，低氧血症、体液及细胞免疫机制、炎症因子、高凝状态、微循环障碍、药物等，由于SARS，MERS，与COVID-19之间是同源序列冠状病毒，在序列结构和感染者临床症状等方面都具有明显的相似性，其主要作用机制是可预测的，但与此同时仍然存在一定程度差异。

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统改变

血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARS-CoV-2 的细胞表面受体。而ACE2 是RAAS 的关键酶促成分，在许多组织中都有表达。ACE2降解具有促进心血管疾病多种作用的肽，血管紧张素Ⅱ（ANG II），并产生血管紧张素-（1-7），拮抗ANGII 的作用，可以抗炎和抗纤维化。SARS-CoV-2对ACE2的作用后可能会导致细胞表面ACE2的丢失，并使Ang-（1-7）减少，可能导致肺功能的慢性丧失和组织纤维化增加［11］。SARS-CoV-2 感染与病毒与ACE2 的膜结合有关，该病毒利用ACE2 作为受体进入宿主细胞［12］。在血管周壁细胞中存在周细胞，超过总细胞核的10%，ACE2在周细胞中高度表达，可能导致心肌微循环障碍［13］。当ACE2过度表达时，由于酶被病毒降解也不能防止肺损伤，基础心衰患者ACE2 表达增高，感染后可能导致心脏病发作及病情加重。

2.2 免疫应答和炎症反应

导致CVD的机制越来越多地被认为与调节免疫有关，Pussinen 等［14］对6 051 名牙周病患者进行了10年的随访，发现全身免疫应答以及高浓度的炎症标志物会增加心血管疾病的风险。免疫状态失调与发生心血管疾病的风险升高相对应［15］。严重COVID-19患者的由于过度的免疫反应又会引起患者体内炎症因子过度表达而出现细胞因子风暴，导致更严重的并发症发生。细胞因子对心肌细胞具有负性，延迟性作用，细胞因子可能不会引起心力衰竭，但是由多种心脏应激源诱导的细胞因子过度表达在心力衰竭进展中起重要作用［16］。动脉壁的内皮细胞与白细胞之间黏附的相互作用的罪魁祸首是血管细胞黏附分子1（VCAM-1），VCAM-1结合单核细胞和T淋巴细胞，成为早期动脉粥样硬化斑块中发现的白细胞类型，炎症因子从动脉粥样硬化的发生、发展到终点，血栓性并发症都参与其中［17］。炎症会引起内皮细胞功能障碍，增加血液的促凝活性，从而可能加速了COVID-19感染患者的心脏损伤［2］。

2.3 呼吸功能减退和低氧血症

病毒对肺泡的损伤导致呼吸功能减退，严重者可能导致低氧血症［18］。低氧血症主要是由于病毒通过与肺组织细胞ACE2受体结合产生炎症反应，损伤肺部毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，导致血管通透性增加，引起肺水肿，影响氧的弥散功能。低氧血症通过交感神经刺激以及具有内皮功能障碍的全身和血管炎症来促进氧化应激，从而导致各种各样的多器官慢性发病率和死亡率，影响心血管疾病以及代谢功能等［19］。COVID-19 患者心肌需求-供血比率改变，心血管的代谢改变导致需氧量的增加，从而造成快速而严重的损害。

2.4 药物不良反应

最常见的为大剂量皮质类固醇和抗病毒药物等。在治疗COVID-19的过程中，不可避免的使用抗病毒药物及皮质类固醇。在免疫系统受损的患者中皮质类固醇的应用，可能会延迟病毒的清除并增加继发感染的风险，并增加电解质紊乱的风险，出现突发心脏疾病。皮质类固醇药物的大量使用在回顾性研究中得出会影响血清代谢［20］。其中抗病毒药物如磷酸氯喹所致药物不良反应以心脏毒性多见，认识到在COVID-19 接受治疗的患者可能出现QT 延长［21］，导致尖端扭转型室速的发生。洛匹那韦/利托那韦所致ADR 以消化道症状及血脂异常多见，导致心血管功能异常。

2.5 电解质失衡

严重的疾病往往都会有电解质失衡的表现，其中低钾血症是影响心脏功能的重要因素，可使心肌应激性减低，出现各种心律失常和传导阻滞。由于SARSCoV-2 与RAAS 作用，ACE2 降解引起的持续肾K+丢失，故在COVID-19患者中普遍存在低钾血症［22］。在低钾血症情况下细胞实验中均发生纤颤，这说明低钾血症患者可能有较高的心血管风险。因此，监测和治疗低钾症在治疗中很重要［22］。

3 COVID-19心脏损伤的临床表现

根据现有的大量病例，可以得知COVID-19会带来潜在的严重心血管后果的风险：临床主要表现包括肌钙蛋白等心肌损伤标记物增高、心律失常、心力衰竭，严重的患者可能发生休克甚至死亡等。故了解COVID-19 对心脏损伤的临床表现对疾病的治疗和预后有着重要意义。

3.1 心脏损伤标志物异常

在COVID-19合并急性心肌损伤的患者中，心脏损伤标志物的监测对于COVID-19 患者观察心脏损伤有着极大的作用。在一项187例患者研究中，66例（35.3%）有心血管疾病患者中，52 例（27.8%）有心肌损伤［血清肌钙蛋白（TnT）水平升高］，在死亡患者中肌钙蛋白I（cTnI）升高明显［23］。N 末端脑钠肽（NTproBNP）值（＞88.64 pg/mL）的患者与低NT-proBNP 值（≤88.64 pg/mL）的患者在随访期间的死亡风险显著增加［24］。患者肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌红蛋白（MYO），cTnI 和NT-proBNP 的升高与COVID-19 的严重程度有很大的联系［25］。

3.2 心律失常和心脏骤停

合并心律失常的患者起初可出现心悸、胸闷、头晕、低血压、出汗，严重者可出现晕厥、阿-斯综合征。在Yu 等［26］对121 名SARS-CoV 患者中证实窦性心动过速的发生率为72%，是最常见的心脏损伤表现。MERS-CoV引起的心律失常为15.7%［27］。在已发表的COVID-19 患者临床队列中，观察16.7%的患者出现心律不齐。由于需氧量增加和冠状病毒导致的潜在急性冠状动脉综合征导致潜在缺血性心肌病的患者缺血恶化，也可能导致心律失常事件增加［28］。COVID-19导致的心脏骤停是由于SARS-CoV-2 感染心血管组织器官,引起局限性或弥漫性的急性或慢性病变而导致。SARS-CoV患者出现心脏衰竭、心律失常和猝死，主要是心肌损伤导致的收缩和舒张功能障碍［29-30］。COVID-19 导致的左心室功能进一步恶化［31］，可能直接导致心肌抑制，最终导致心脏骤停［32］。

3.3 心源性休克

心源性休克是COVID-19 患者最严重的心脏并发症。心源性休克是由于心脏功能出现极度衰退，造成心输出量明显降低，从而引发一系列严重的急性周围循环衰竭的休克综合征，具有病死率高且严重影响患者预后的特点，主要表现为异常血流动力学表现、低灌注、持续性低血压，给予升压扩容后无效。Tavazzi 等［33］描述了心源性休克的患者中的病毒颗粒的心肌定位暗示病毒性感染期，或者感染肺泡巨噬细胞在肺外组织中的迁移，间质细胞病变巨噬细胞及其周围环境中观察到病毒颗粒，并且与心肌细胞紧密相邻。患者心肌内膜活检显示低度心肌炎症和冠状病毒颗粒，这说明心脏可以直接感染SARS-CoV-2，可以推测COVID-19 患者造成心源性休克与感染SARSCoV-2有一定关联。

3.4 慢性心脏损伤

呼吸道病毒初始疾病严重程度和及时管理对短期生存的影响有关，但长期预后可能取决于肺外表现。由于COVID-19疫情发生到现在时间并不长，对于慢性心脏损伤的表现还需要进一步的研究，但可以推测的是在疾病的治疗或者疾病本身因素的影响下，均可能造成一定的慢性损伤，我们应注重观察患者心率的变化，有无心动过速，注意患者心功能的变化等，还应在患者复诊时定期检测心脏损伤指标及血清代谢指标。

Lau 等［34］研究表示从康复的患者中出现了静止或轻度运动时出现心动过速，表明即使在疾病康复阶段，仍然会有一系列相应的心脏慢性损伤。肺炎相关性疾病与心血管疾病的风险增加有关，可造成一定的长期影响［35］。肺炎时产生的内皮素-1可收缩血管，该类血管活性的反应导致心脏后负荷增加使得患者的心肌功能的慢性损害［36-37］。在一项社区获得性肺炎和心力衰竭患者随访10年的研究中表明发生肺炎后，存在心力衰竭的长期风险，感染可导致心肌功能降低（例如败血性休克），耗氧量增加，心动过速和循环系统问题等，10 年内发生心力衰竭的风险约为12%［38］。

在治疗2003 年SARS-CoV 时，曾高剂量使用皮质类固醇激素，导致患者的血清代谢改变。SARS 康复患者的磷脂酰肌醇和溶血磷脂酰肌醇水平的全面升高，出现长期心血管系统性损害，如高脂血症、心血管异常等［20］。

4 COVID-19心脏损伤的病理生理类型

COVID-19 心脏损伤的病理类型可表现为心肌炎、心电传导系统异常和血流动力学异常等。

4.1 心肌炎

病理检查时发现有的COVID-19 患者心肌间质少量单核细胞炎性浸润改变［39］。心肌炎可能由不同的非缺血性刺激触发而产生，它具有广泛的临床表现，范围从轻度症状，例如全身乏力和胸痛，到危及生命的心律不齐和/或严重心力衰竭（HF），暴发性心肌炎（FM）是其中的关键形式［40］。COVID-19引起的FM机制主要是由于病毒的直接作用和免疫介导的心肌损伤。既往研究发现，冠状病毒可诱发暴发性重症心肌炎［41-42］。在病毒性心肌炎大鼠中发现微小冠状动脉分支存在痉挛现象,这可导致心肌细胞坏死、纤维化、钙化和心脏扩张。普通急性心肌炎与FM 相比，通常没有前期感染史，发病没有重症FM 急骤，损伤程度小，病情表现为长期迁延，发展为慢性、持续性心肌炎或心肌病的改变，主要可以通过流行病史、病原学检查、免疫组织化学检测与SARS-CoV-2 所致的FM进行鉴别。

4.2 心电传导系统异常

部分患者表现为心电传导系统异常。比如使用羟氯喹会引起QT 间隔延长，羟氯喹对超极化激活的电流离子通道抑制作用，导致去极化速率的延迟，从而导致心率降低，造成房室传导阻滞，增加了心律失常的风险。ST段抬高或压低为较常见的心电图变化表明患者有潜在的急性心肌梗死的风险，起始症状出现胸闷胸痛等。心电图的变化可能反映出不同的心脏损伤，COVID-19 患者心电图变化多样，提示需要重视和预防患者出现心律失常。

4.3 血流动力学异常

在炎症的应激反应阶段，表现为左心室的心输出量和射血分数增加的高动力心脏功能状态；在炎症缺氧引起肺血管阻力增加时，表现为右心室的收缩和/或舒张功能降低，肺血流频率和节律的改变；当循环衰竭导致心肌抑制时表现为整个心脏的功能降低［43］。

5 COVID-19心脏损伤的治疗

由于COVID-19尚无确切有效的药物，故对于心肌损伤暂时并没有很好的处理办法，目前建议以对症治疗和支持治疗为主，及时监测各类指标预防心肌损伤，并积极地应对心脏损伤。

5.1 对症治疗

对症治疗包括基本疾病的治疗，内脏器官的有效保护和支持治疗，并发症的积极预防和治疗以及必要时的呼吸支持。同时也应该注意保持水电解质的平衡和内环境的稳定［44］。对于出现非特异性心律失常或心功能障碍的患者给予对症药物治疗时，应加强血流动力学监测。超声心动图检查可提供有关心室功能和容积反应性动态参数。而肺动脉导管（PAC）可在ICU病房中对患者进行血流动力学监测，通过对血管内容积和心脏功能进行连续评估，可以估算全身血管阻力和肺血管阻力，测量右心房或心室压力，肺动脉压力和连续混合静脉血氧饱和度以及心输出量，了解心脏的状况［45］。另外，营养心肌治疗对于预后也是有益的。在中国，已有50例中重度COVID-19患者接受了高剂量静脉注射维生素C的治疗。 每天2～10 g的剂量变化，静脉输注时间为8～10 小时。患者氧合指数提高，最终所有患者康复出院［46］。

5.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗在COVID-19 患者治疗中也有一定的争议性。在COVID-19 高血压患者中，ACEI/ARB治疗可能减轻炎症反应，避免周围T细胞耗竭，从而对免疫系统产生有益作用，使用一定疗程后病毒载量有所下降［47］。ACEI/ARBs可以增加心脏中ACE2的表达和活性，另一方面，较高水平的ACE2可能会增加细胞对SARS-CoV-2 的敏感性［48］。故指南建议接受COVID-19的ACEI/ARB患者继续使用，但不建议在没有其他临床适应症（例如高血压、心脏衰竭、糖尿病）的患者中启动ACEI/ARB。

5.3 皮质类固醇治疗

皮质类固醇治疗是一把双刃剑。低剂量的甲基强的松龙可能防止细胞因子反应延长，并可能促进肺炎的缓解。但是皮质类固醇激素可能抑制COVID-19 患者免疫反应，影响病原体清除率。故与专家共识一致，反对广泛使用皮质类固醇，并建议谨慎使用低剂量至中度剂量的短期皮质类固醇治疗2019-nCoV肺炎的重症患者［49］。但如表现为暴发性心肌炎或应激性心肌病时也可考虑应用激素进行短疗程大剂量冲击治疗。

5.4 免疫治疗

免疫治疗在心肌炎治疗中的疗效还不确切，现有的临床数据表明，在进行抗病毒治疗时可选用静脉注射免疫球蛋白进行免疫调节，可以改善患者的预后，加快患者的康复［50］。

5.5 连续性肾脏替代治疗（CRRT）

CRRT 可在患者早期阶段迅速控制细胞因子风暴，以最大限度地降低感染和出血的风险［51］。另外，CRRT 治疗也可以调节水平衡，对于心功能受损、心脏负荷较大的患者也有帮助。

5.6 心脏机械辅助支持治疗

体外膜氧合（ECMO）的使用是合并心源性休克或者心脏骤停COVID-19 患者的终极挽救性救治手段。对于可逆/不可逆性的呼吸衰竭患者，ECMO 都可以提供氧合支持，暂时替代患者的心肺功能，减轻患者心肺负担，也能为医疗人员争取更多救治时间。

6 中医药治疗

根据国家卫健委《新型冠状病毒性肺炎诊疗方案（试行第七版）》，医学观察期患者以金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）及疏风解毒胶囊（颗粒）等治疗。中药也同时应用于临床治疗，新冠肺炎在中医属疫病范畴，病因为感受疫戾之气，病位在肺。清肺排毒汤被国家卫健委等部门推荐为中医临床治疗期首选用药。清肺排毒汤在治疗214例COVID-19患者的治疗中，总有效率达90%以上，其中，60%的患者的症状和影像学表现出明显改善，30%的患者症状平稳，无恶化［52］。在COVID-19的治疗实践表明，中医药不仅可以抑制病毒，而且还可能阻止感染、调节免疫反应、抑制炎性风暴并促进身体的恢复。在患者康复后，可以通过中医药来调节药物所致脾胃失和、食欲不振以及情志方面的症状。

但是，在WHO 英文版本的新型冠状病毒性肺炎指南中没有看到中医药的正面评价，甚至说传统医药是有害的。这可能和文化认同、缺乏大样本的随机对照实验等有关。但是，对于新型冠状病毒性肺炎这种传染性强、病死率高又缺乏特效药的急性传染病，伦理学上不允许开展此类实验。

7 结语

COVID-19 的心肌损伤的机制未完全明确，可能机制包括RAAS 改变，低氧血症、体液及细胞免疫机制、炎症因子、高凝状态、微循环障碍、药物不良反应等。相对于其他冠状病毒感染，其心脏损伤临床表现特点为：心肌损伤标记物增高、心律失常、心力衰竭，严重的患者可能发生休克甚至死亡等；病理类型可表现为心肌炎、心电传导系统异常和血流动力学异常等。治疗重点为对症治疗和支持治疗为主，及时监测各类指标预防心肌损伤，并积极地应对心脏损伤。希望中医药可以被广泛关注，并且联合中医药一起治疗，提高治愈率并减少病死率。与此同时，COVID-19患者的长期心肌损害还需要更多的临床随访数据来支持，以此来攻克COVID-19这个难关。