左婷婷 苏青青 顾洁 陈延斌

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科215000

朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (Langerhans cell histiocytosis,LCH)又称为嗜酸性肉芽肿或组织细胞增生症X,是以朗格汉斯细胞组织浸润为特点的一种罕见病［1］。该病可累及各个器官系统,如骨骼、肺、肝脏、肾脏、淋巴结、下丘脑、垂体、皮肤等［2］,其中骨骼最易受累,其次是皮肤;儿童及婴幼儿常表现为多器官受累［3］,以1～3岁患儿多见,成人较为特殊,以单纯肺部病变为主［4］,临床上将这种病变累及肺部的LCH 称为肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (pulmonary Langerhans cell histiocytosis,PLCH)。肺既可表现为唯一受累的器官,亦或作为多系统疾病的一部分。PLCH 的自然病程及预后差异较大,从临床症状自行消失到肺部病变持续进展,最后死于呼吸衰竭［2］,大部分患者预后较好。由于该病缺乏典型的临床症状,极易造成漏诊及误诊。早期患者的肺功能检查多正常,随着疾病进展,可出现弥散功能降低、限制性通气功能障碍、阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍［4］,实验室检查一般无明显异常［5］。高分辨率电子计算机断层扫描(high resolution computed tomography,HRCT)是诊断PLCH 的重要方法［6］,其特征性表现为双肺弥漫性的结节和/或囊腔影,但确诊还是依靠组织病理学检查［7］。目前对PLCH 的治疗尚无明确的指南可循,有文献报道克拉屈滨有望成为治疗该病的一线药物。

1 流行病学

PLCH 是一种罕见的间质性肺病,在全世界范围内报道较少,该病多见于白种人,亚洲人少见［4,8］,其发病率至今尚不清楚。日本在1996 年的第一次调查问卷 (约160人)显示PLCH 在女性、男性人群中的发病率分别为1/1 000万、27/1 000万［9］,女性发病人数明显低于男性。近年来,文献报道女性患者数量显著增多,疾病分布已无明显的性别差异,这可能与近年来女性吸烟人数逐渐增加有关［7,10］。约3%～5%的间质性肺病患者通过肺活检确诊为PLCH［7］,但考虑该病起病隐匿,临床表现缺乏特异性,且疾病早期有自然缓解倾向,晚期PLCH 朗格汉斯细胞显著减少,难以通过病理确诊［11］,故认为该病的统计学数据低于其真实的发病率。

2 病因及发病机制

目前PLCH 的病因及发病机制仍未明确,可能与基因突变、细菌或病毒感染、肿瘤微环境的影响等有关［12］,尚未显示有明显的遗传关系。

研究表明,超过90%的PLCH 患者有长期吸烟史［4］,提示吸烟可能在PLCH 的发病中起重要作用。有学者认为卷烟烟雾能够刺激朗格汉斯细胞分泌大量的细胞因子,如转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等,从而使这些细胞在肺内聚集、增生,形成以气道为中心的炎症及组织重塑,最后导致结节及囊腔样改变［13］,它还能通过抑制细胞凋亡而促进朗格汉斯细胞的存活［5］;除此之外,卷烟中的烟草糖蛋白是诱导淋巴细胞分化和淋巴因子产生的免疫刺激剂［14］,它能够活化巨噬细胞,产生对朗格汉斯细胞起趋化作用的细胞因子,对发病起到一定的作用［15］。有研究发现与吸烟相关的其他疾病 (如COPD、特发性间质性肺炎、肺癌等)也可出现朗格汉斯细胞数量的增多,进一步表明卷烟烟雾可能是促进朗格汉斯细胞在肺内积聚的重要因素［6］;然而,随着部分无吸烟及烟雾暴露史的PLCH 患者被相继报道,提示除卷烟烟雾外还有其他因素与PLCH 的发病相关。有学者称生物性烟雾也是诱导PLCH 的因素之一,原因是其含有颗粒物PM2.5、PM10及其他卷烟烟雾类似物［16］;另外,部分患者可出现咳嗽、咳痰、发热等症状,病理检查可见肉芽肿内大量免疫细胞浸润,故肿瘤微环境、细菌或病毒感染诱发PLCH 的可能性不能排除,需要开展更多的临床及实验室研究以明确这些因素在PLCH发病中的作用。

过去人们普遍认为朗格汉斯细胞的克隆性增生类似于炎症反应时免疫细胞的增生,是对炎症刺激的一种反应,而非肿瘤性改变,其主要依据有:(1)PLCH 具有自限性;(2)组织病理学检查可见肉芽肿内含有大量的免疫细胞;(3)在病变组织的CD1a阳性细胞中没有观察到异常的有丝分裂及遗传细胞学的异常［11］。但近年来,随着研究的深入,越来越多的证据倾向于朗格汉斯细胞的恶性增殖是产生PLCH 的重要机制。以BRAF 突变为例,2013 年Yousem 等［17］采用二代测序法在2例PLCH 患者的肺结节活检样本中发现BRAF 突变;2014 年Roden等［18］利用免疫组织化学证实了7 例PLCH 患者的样本组织中存在BRAF突变;2017年,Dimmler等［19］通过焦磷酸测序法和等位基因特异性PCR 研究来自9例PLCH 患者的38份肺活检样本,分别发现16/38 (42%)和31/37 (84%)的样本组织中存在BRAF突变;不仅如此,进一步的研究发现约50%的PLCH 在发病过程中伴随着BRAF 突变,以V600E突变最为常见［20］。BRAF属于原癌基因,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase,MAPK)通路的一部分,MAPK通路磷酸化激活后,能促进朗格汉斯细胞的增殖、存活［21］。有趣的是,早在PLCH 之前,就有研究报道在恶性黑色素瘤、毛细胞白血病、良性痣、甲状腺乳头状瘤等良、恶性疾病中发现高频率的BRAF-V600E 突变［22-23］;除BRAF突变外,MAP2K1突变也十分常见,约见于11%～19%的PLCH 患者［24］,MAP2K1与BRAF突变通路相同,均为MAPK 通路,MAP2K1 位于BRAF 的下游,功能上有 助 于MAPK 通 路 的 激 活［21］;NRASQ61K/R 作 为 一 种 特殊的基因突变,近年来在约40%的PLCH 患者的肺活检样本中得到证实。2016年Mourah等［20］初次通过外科肺活检获取26 例PLCH 患者 (其中4 例有肺外受累)及37 例LCH 患者的病变组织进行基因检测,结果发现11/26(42%)的PLCH 患者存在NRAS基因突变,而LCH 患者均未检出,其中包括1例肺部基因检测NRAS突变阳性而皮肤检测未发现基因异常,提示NRAS 突变可能只存在PLCH 的肺部病变组织中。迄今为止,尚无NRAS突变阳性的肺外报道,表明NRAS 突变在PLCH 发病中的重要性。一些罕见基因突变如MAP3K1、ARAF及部分融合突变也在PLCH 的活检组织中发现。这些发现都支持了PLCH 是肿瘤性疾病的猜想,除此之外,靶向治疗药物对终末期患者的疗效也支持了PLCH 的肿瘤性机制。值得思考的是,并非基因检测显示突变阳性的朗格汉斯细胞一定会演变为肿瘤细胞,突变的朗格汉斯细胞在受到细菌或病毒的刺激后,才能激活细胞内的某些通路,引发朗格汉斯细胞恶性增殖的可能性亦不能排除［25］。

3 临床表现

PLCH 主要表现为干咳 (50%～70%)、活动后呼吸困难 (40%～87%)、胸痛 (10%～21%),其他症状包括发热 (10%)、乏 力 (30%)、体 质 量 减 轻 (20% ～30%)等［14］。约10%～25%的患者无明显的临床症状,仅于体检时发现肺部影像异常而就诊［5］;约15%～20%的患者因自发性气胸首诊,气胸可发生于疾病的任何阶段［5］,以单侧气胸多见,亦可为双侧。Radzikowska等［2］对90例PLCH(均为气胸患者)进行回顾性分析,结果发现伴发气胸的PLCH 患者多为青年男性,吸烟较少,且常伴有复发性气胸及更加严重的呼吸衰竭,少数患者可发展为难治性气胸;肺动脉高压 (pulmonary hypertension,PH)是PLCH 的晚期并发症,约见于10%的患者,它的出现往往提示预后不良［26］;极少数患者 (＜5%)以咯血为唯一表现,此时应注意与肺结核、肺癌、支气管扩张等其他疾病相鉴别［4］。PLCH 肺部阳性体征少见 (气胸除外),仅少数患者可闻及爆裂音及哮鸣音,杵状指罕见。

PLCH 可合并肺外表现,如骨骼受累时,可出现骨痛、病理性骨折［14］,而尿崩症多提示中枢神经系统的损伤［27］,少数患者还可出现脂溢性皮炎、淋巴结肿大、胆汁淤积、阴道溃疡或不规则阴道出血等罕见症状。

值得注意的是,PLCH 一般不累及胸膜,无胸膜增厚、粘连等表现,如出现肺门及纵隔淋巴结肿大,应高度警惕PLCH 合并恶性肿瘤［28］。有文献报道PLCH 患者继发恶性肿瘤的风险明显高于正常人群［7,29］。

4 病理学特点

组织病理学检查是确诊PLCH 的主要方法,可通过开胸肺活检或胸腔镜检查等获取肺组织。肺大体标本多表现为沿小气道分布的结节和/或囊腔样改变,部分病灶可出现纤维化,形成星芒状瘢痕;光镜下可见病变组织中含大量的朗格汉斯细胞,胞质略嗜酸性,核大,不规则卷曲,核沟明显。病变一般可分为3期。 (1)富细胞期:主要表现为大量朗格汉斯细胞构成的肉芽肿,并可见嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润; (2)增生期:肺泡内可见大量的巨噬细胞及慢性炎症细胞,同时伴有肺上皮细胞的增生,朗格汉斯细胞数量减少,开始出现肺间质纤维化;(3)纤维化期:朗格汉斯细胞消失,纤维细胞增多,出现肺大疱、蜂窝肺甚至肺纤维化［6］。不同时期的病变可出现在同一肺活检样本中。电子显微镜下可见朗格汉斯细胞胞质内存在一种特殊的颗粒,即birbeck 颗粒,呈棒状或网球拍状,可作为PLCH 确诊指标之一。免疫组织化学检查示CD1a、S100、CD68、Langerin 阳性,其中以CD1a(+)特异性最高［12］。除此之外,肺泡灌洗液也常用于病理学检查,但其检出率较低［30］,肺泡灌洗液中CD1a(+)＞3%时高度提示PLCH,当CD1a(+)＞5%时具有诊断意义［31］。

5 影像学改变

随着影像技术的发展,HRCT 已逐渐取代胸部X 线成为诊断PLCH 的重要方法,它不但能够识别X 线不能识别的微小病变,通过典型的影像表现及病史直接诊断PLCH［6］,而且对患者的长期随访及肺内病灶的监测具有意义。不同时期PLCH 影像表现有所不同,一般情况下遵循结节-空洞结节-厚壁囊腔-薄壁囊腔-肺大疱、肺气肿、纤维化的变化过程［32］。

早期HRCT 以双肺对称性、弥漫性分布的小结节为主,可伴有少量的囊腔样改变,结节与周围组织分界不清,呈小叶中心性分布,病灶多位于双肺中上肺野,肺底及肋膈角区少见［32］。随着疾病的进展,囊性变越来越明显,CT 表现为大量的囊腔影,分为薄壁囊腔及厚壁囊腔,可弥漫于全肺,亦可只累及中上肺野,囊腔形态各异,大小不一,可为孤立存在的圆形或类圆形,又可相互融合,形成多边形或不规则形,部分囊腔可破裂形成气胸。至疾病的晚期,开始出现明显的肺纤维化或形成肺大疱,有时可呈肺气肿或蜂窝肺样改变［33］。部分患者可合并严重的肺动脉高压,出现肺动脉的增粗及心腔的扩大。对于老年患者,除PLCH 征象外,还可见气道壁增厚、气管狭窄等表现［9］。

但HRCT 通常只对具有典型肺部影像表现的PLCH 具有较高的诊断价值,对其他表现不典型或肺外受累的PLCH 其诊断能力并不高。针对这一不足,近年来正电子发射计算机断层显像 (positron emission tomography,PET)在临床中得到广泛应用,它能够通过病变的代谢信息 (PLCH 肺内外病灶在PET/CT 图像中多表现为放射性浓聚灶)及全身扫描评估身体各脏器的受累情况［34］,从而提高病灶的肺外检出率,为疾病的早期诊断、早期治疗提供可能。

6 诊断

依据2009年国际组织细胞协会标准［35］,符合LCH 的诊断标准如下。(1)初诊:在光镜下见到典型的朗格汉斯细胞。(2)诊断:在光镜检查的初诊基础上,以下4项中≥2项指标阳性。①ATP 酶;②CD31/S100蛋白;③α-D-甘露糖酶;④花生凝集素受体。(3)确诊:在光镜检查的初诊基础上,以下3 项中≥1 项指标阳性。①CD207;②CD1a抗原;③电镜观察病理性朗格汉斯细胞内含有Birbeck颗粒。

与LCH 的诊断有所不同,部分PLCH 患者具有典型的临床及影像学特征,故其诊断需符合以下条件:(1)中青年吸烟者,出现干咳、呼吸困难或反复发作的气胸等表现;(2)HRCT 显示双肺中上肺野弥漫性分布的结节、囊腔样改变; (3)肺外组织活检示LCH 或出现中枢性尿崩症;(4)肺组织病理学检查符合LCH 的诊断和肺泡灌洗液中CD1a阳性的朗格汉斯细胞＞5%。典型的胸部影像表现结合患者的吸烟史、临床症状或肺外表现可初步诊断PLCH,但确诊仍需依据病理结果［36］。

7 治疗及预后

关于PLCH 的治疗,目前尚无明确的指南可循。大多数学者认为戒烟是治疗PLCH 最简单有效的方法,戒烟可以改善患者的临床症状,促进肺部病灶的吸收。Schönfeld等［37］在2012年对77例成人PLCH 进行回顾性分析发现,在戒烟的患者中,74%肺部病灶改善,13%无改变,13%进展。由此可见,戒烟是治疗PLCH 的首要措施;对部分戒烟后效果不佳的患者,需采取药物治疗。目前临床上常用的治疗药物为口服糖皮质激素,但其疗效并不明确,有文献报道口服糖皮质激素能明显改善患者的临床及影像表现,但对患者的肺功能无明显影响［7］。长春新碱是治疗多系统LCH 的主要化疗药物,对成人PLCH 的疗效欠佳。克拉屈滨是一种抗腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物,近年来报道对PLCH 的治疗效果较好,有望成为治疗PLCH 的一线药物,它主要通过诱导树突状细胞凋亡、抑制朗格汉斯细胞增生来发挥作用［38］。研究还发现此药物能提高进展期或晚期患者的肺功能,改善其胸部影像表现,尤其是肺部多发的囊腔样改变［38-40］。虽然仍需更多的病例研究进一步证实该类药物的有效性,但不可否认的是,克拉屈滨在未来PLCH 的治疗中展现出巨大的潜能,它的成功应用将从一定程度上降低肺移植的概率。

对于自发性气胸的患者,过去多采用保守治疗或胸腔闭式引流术,但其复发率较高。Mendez等［41］报道称采用保守治疗的复发率为58%;相反,采用外科手术治疗未见复发,因而对反复发作的难治性气胸,主张首选外科手术治疗。除此之外,Singla等［42］在2019年对90例PLCH 进行回顾性分析,结果发现在自发性气胸的患者中,保守治疗 (观察或胸管引流)、化学性胸膜固定术、手术性胸膜固定术的复发率分别为65%、50%、29%。这表明与保守治疗相比,外科胸膜固定术可显著降低气胸的复发率,故对以自发性气胸为首发症状的PLCH 患者,为减少复发风险可优先考虑胸膜固定治疗。

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症相关性肺动脉高压(pulmonary Langerhans cell histiocytosis-associated pulmonary hypertension,PLCH-PH)位于临床肺动脉高压分类中的第五组,即未明和/或多因素机制引起的肺动脉高压［43］。关于PLCH-PH 的治疗,利尿和辅助供氧是临床上常用的治疗手段,由于血管扩张剂有加重低氧血症及诱发肺水肿的风险,通常不予考虑。然而近5年来有病例报道磷酸二酯酶-5抑制剂,如西地那非、他达那非等,能够显著改善PLCH-PH 患者的血流动力学而不伴随肺水肿及氧合障碍的加重。研究发现此类药物主要作用于远离PLCH 损害的肺实质,因而能最大限度降低通气血流比例失调,从而达到延长患者生存期的目的。目前关于磷酸二酯酶-5抑制剂的有效性仍处于临床试验阶段,有必要进一步扩大研究以评估该药在PLCH-PH 患者中的有效性及安全性［44-45］。

肺移植作为终末期患者的治疗手段,多用于合并严重呼吸衰竭及肺纤维化的患者,但移植后的复发率约为20%［46］,以多系统受累及持续吸烟的患者多见［47］。由于近年来基因突变在PLCH 患者的肺活检样本中陆续被发现,使得应用BRAF 抑制剂治疗PLCH 成为可能。2015 年,Haroche等［48］报 道 了8 例 伴 有BRAF 突 变 的Erdheim-Chester病患者,其中4 例合并LCH,所有患者均接受维罗非尼 (一种BRAF抑制剂)治疗,在治疗的过程中,患者的一般症状好转但均出现了不同程度的并发症,其中1例甚至因鳞状细胞癌不得不停止治疗。另一项较大规模的研究报告了122例BRAF突变阳性的患者,其中Erdheim-Chester病/LCH 18例,治疗时出现不良反应5例,完全缓解1例,病情稳定12例［49］。BRAF抑制剂最初是用于恶性黑色素瘤的治疗,其治疗经验表明应用该类药物时必须严格考虑患者的耐药性,鉴于部分LCH 患者对该药的严重不良反应,专家认为此类药物只应用于终末期患者的抢救治疗,尚不符合一线用药标准［50］。

总体来说,单纯的肺部受累较多系统受累预后好,年轻者较年老者预后好,成人较儿童预后好。成人中超过80%的患者可达到10年生存期［9］,尤其是早期的患者,经戒烟及积极治疗后,临床症状及影像表现改善明显,甚至痊愈［10］;约30%～50%的患者可出现病情进展,其中10%～20%可发展为肺气肿、蜂窝肺甚至死于呼吸衰竭。PLCH 预后不一,影响预后的主要因素有:疾病的分期、有无多器官受累、肺功能下降的程度,反复发作的气胸及持续加重的临床症状等［51］。PLCH 好转或痊愈多年后仍可出现复发,且目前尚未证实疾病复发与吸烟的关系［52］,因而所有PLCH 患者都应当保持长期密切的随访。

8 展望

由于愈来愈多的基因突变在肺活检样本中被发现,逐渐形成了PLCH 是具有炎性特征的肿瘤性病变的观点,这些突变基因及趋化因子的发现不仅使我们对PLCH 的本质有了进一步的了解,同时也为终末期PLCH 的靶向治疗提供了理论基础。近年来,虽然PLCH 的研究取得了些许进展,但仍存在一些问题有待进一步解决: (1)PLCH 在吸烟人群中的发病率较低,提示存在其他易感因素诱导发病,如细菌、病毒等,但目前各种致病菌的检测均未发现有力的依据。(2)BRAF突变会导致儿童对LCH 一线治疗药物的抵抗力增加,并且会加重疾病复发的风险,但对患儿的生存率无明显影响,类似地,BRAF 突变对成年PLCH 患者的临床表现、疾病的分期及预后是否也会产生影响,有何种影响? (3)发生基因突变的靶细胞是朗格汉斯细胞本身还是其前体细胞? 诱导突变产生的因素又有哪些? 吸烟作为PLCH 发病的一个重要因素,是否参与其中? 随着日益深入的研究及探索,相信在不久的将来,这些问题都会被解决。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突