张少川， 张帆， 周莉， 杨春霞， 李家磊， 黄朝红， 蒋玉凤， 胡怡， 陈志祥△

云南省精神病医院、昆明医科大学附属精神卫生中心 1医学检验科， 2精神科， 3药学部(云南昆明 650224)

高泌乳素血症(hyperprolactinemia， HP)是精神疾病患者药物治疗常见的但未得到充分重视的一种不良反应， 可带来一系列短期、中期及长期后果，其短期效应包括停经、溢乳、男性乳腺发育及性功能障碍等，而中期和长期效应可引起骨质疏松、催乳素瘤、心血管风险升高等。从泌乳素升高到HP最后导致高泌乳素血症综合征是一个逐步发展变化的过程。当出现高泌乳素血症综合征后才给予干预，很可能导致严重并发症的发生[1]。鉴于此，2017年欧洲多学科专家针对抗精神病药物所致HP达成共识[2]： (1)轻度HP(<25～50 ng/mL，即 <530～1 060 mIU/L)，需定期监测泌乳素水平；(2)中度HP(>50 ng/mL，即1 060～2 120 mIU/L)，同时出现相关临床症状，需给予降低抗精神病药物的剂量、更换或联用可降低泌乳素水平的药物等干预措施；(3)严重HP(>100 ng/mL，即>2 120 mIU/L)时，即使无临床症状，考虑到中长期可导致骨质疏松、催乳素瘤及心血管疾病风险等，此时必须加以干预。但国内鲜有学者专门针对精神疾病住院患者的泌乳素水平情况进行大样本分析调查，文中将对11 280例精神疾病住院患者的泌乳素水平进行回顾性分析，得到其泌乳素水平基数和临床分布规律等，以期为临床合理使用精神科药物，并及时干预药源性HP，减少高泌乳素血症综合征的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从云南省精神病医院医学检验科LIS(Laboratory Information Management System)数据库中提取2015年6月至2018年5月住院患者泌乳素检测数据。入组标准：(1)诊断符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10)精神和行为障碍诊断标准的住院患者数据；(2)无严重躯体疾病。排除标准：(1)孕期、哺乳期女性患者数据；(2)有严重躯体疾病的患者；(3)门诊、体检以及其他不符合精神和行为障碍诊断的患者数据。对其病历资料(包括疾病种类、年龄、性别、泌乳素水平)进行回顾性分析。共纳入11 280例住院患者，年龄(46.32±19.32)岁，其中男4 510例(39.98%)，年龄(47.72±19.53)岁，女6 770例(60.02%)，年龄(45.39±19.12)岁。

1.2 方法 仪器为Roche cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪，试剂、校准品、质控品均为Roche原装进口，每次监测均进行正常值与异常值2个水平的室内质量控制并确保质控在控。年度正常值室内质量控制变异系数<1.60%，异常值室内质量控制变异系数<1.30%。省级和国家级年度室间质量评价PT评分均>90。

根据我院泌乳素参考范围(男86～324 mIU/L，女102～496 mIU/L)以及欧洲多学科专家共识[2]进行泌乳素水平、患者性别、年龄的分组统计。根据泌乳素水平分为5组：正常泌乳素组(男≤324 mIU/L，女≤496 mIU/L)、轻度异常泌乳素组(男324～424 mIU/L，女496～530 mIU/L)、轻度HP组(男424～1 060 mIU/L，女530～1 060 mIU/L)、中度HP组(1 060～2 120 mIU/L)、严重HP组(>2 120 mIU/L)。按年龄分为3组：青少年组(<18岁)、中年组(18～65岁)、老年组(>65岁)。

2 结果

2.1 疾病种类 11 280例精神疾病住院患者的疾病种类前3位分别为精神分裂症5 421例(48.06%)，抑郁发作与复发性抑郁障碍1 286例(11.40%)，双相情感障碍693例(6.14%)。见表1。

表1 疾病种类的分布 例(%)

2.2 性别与泌乳素水平 11 280例住院患者泌乳素水平506.500(264.000,1 033.000)mIU/L；男性4 510例(39.98%)，泌乳素水平374.450(197.150,652.400)mIU/L；女性6 770例(60.02%)，泌乳素水平656.750(327.475,1 429.000)mIU/L。采用中位数进行非参数Mann-Whitney检验，男女患者泌乳素水平之间的差异有统计学意义(U=9 772 489.00，Z=-32.427，P<0.001)。

而在性别与泌乳素浓度分组比较中显示，男女患者在泌乳素水平5个分组间的差异均有统计学意义(2=1 309.518，P<0.001)。11 280例患者泌乳素升高的发生率为58.37%，HP的发生率为52.46%，其中女性精神疾病住院患者HP的发生率高于男性(57.75%vs44.52%)。见表2。

表2 性别与泌乳素水平的分布 例(%)

2.3 年龄与泌乳素水平 年龄组与泌乳素水平组间比较显示，不同年龄组患者与泌乳素水平分组间的差异均有统计学意义(2=242.618，P<0.001)。年龄与泌乳素水平之间存在弱强度相关(cramer′s V=0.104>0.1，P<0.001)。在不同年龄组中青少年患者更容易发生中度HP(ASR=7.3)，中年患者倾向于发生严重HP和中度HP(ASR分别=7.2、3.5)，然而老年患者则不容易发生中度和严重HP(中度HP、严重HP的ASR分别=-8.6、-7.8)。从发生率来看，青少年组泌乳素水平升高的发生率高达70.21%，青少年组轻度HP和中度HP患者发生率均高于中年组和老年组，严重HP的发生率中年组>青少年组>老年组。见表3。

表3 年龄与泌乳素水平分布 例(%)

2.4 性别、年龄与泌乳素水平 男性患者中年龄组与泌乳素水平组间比较显示，不同年龄组患者与泌乳素水平分组间的差异均有统计学意义(2=90.060，P<0.001)。年龄与泌乳素水平之间存在弱强度相关(cramer′s V= 0.101>0.1，P<0.001)。青少年男性患者更容易发生轻度和中度HP(ASR=5.8、4.4)，中年男性患者更倾向于正常泌乳素水平(ASR=4.9)，然而老年男性患者仅易发生轻度泌乳素升高(ASR=3.3)。从发生率来看青少年组泌乳素水平升高的发生率高达78.52%，青少年组HP(轻度HP、中度HP、重度HP)的发生率均高于中年组和老年组。见表4。

女性患者中，不同年龄组患者与泌乳素水平分组间的差异均有统计学意义(2=202.932，P<0.001)。年龄与泌乳素水平之间存在弱强度相关(cramer′s V=0.122>0.1，P<0.001)。青少年女性患者更容易发生中度HP(ASR=5.5)，中年女性患者则容易发生严重和中度HP(ASR=7.0、4.1)，然而老年女性患者则不容易发生中度和严重HP(ASR=-8.4、-7.8),更多地发生正常泌乳素和轻度泌乳素升高(ASR=7.7、5.4)。对于发生率，青少年组泌乳素水平升高的发生率为65.58%，升高以中度HP为主，其发生率高于中年组和老年组，但严重HP的发生率中年组>青少年组>老年组。见表5。

表4 男性患者年龄与泌乳素水平的分布 例(%)

表5 女性患者年龄与泌乳素水平的分布 例(%)

3 讨论

目前关于精神疾病患者与泌乳素水平存在多种不同研究结论。其中一种研究显示精神疾病患者药物治疗前自身存在基础泌乳素的变化，但其研究结果不一，并且升高的机制同样不明。曾涛等[3]及Taherianfard 等[4]研究认为精神疾病患者导致基础泌乳素水平降低；接着于鲁璐等[5]研究显示药物治疗前精神疾病患者泌乳素水平与正常对照无差异；同时有学者[6-9]则提出精神疾病患者可以导致基础泌乳素水平升高。但是现阶段更多的研究显示并形成共识的是大多精神科药物可以导致泌乳素水平升高，但升高的水平受到药物种类、剂量、性别等因素影响[10-13]。因为抗精神病药物是通过阻断中脑-边缘系统通路和中脑-皮质通路的多巴胺D2受体的机制而发挥抗精神病作用，同时也不可避免地阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体，抑制催乳素基因的表达和分泌，任何可能干扰多巴胺传递或作用的机制都会导致泌乳素升高[14]。

在不考虑年龄因素的情况下11 280例住院精神疾病患者中泌乳素升高的患者总数6 584例(58.37%)，女性4 067例(60.07%)，男性2 517例(55.81%)。HP患者数量达到5 918例(52.46%)，其中女性3 910例(57.75%)，男性2 008例(44.52%)。无论泌乳素升高还是HP的发生率女性均远高于男性，与相关研究[15-17]一致。其中精神疾病患者HP发生率(52.46%)低于An等[15]报道的我国1 364例精神疾病患者HP发生率(61.3%)，女性HP患者发生率(57.75%)也低于该研究的61.6%，特别是男性HP患者发生率远低于该研究的60.8%，仅仅达到45.52%，接近Wang等[16]研究的北京某大型精神病院617例住院患者HP的流行情况(总体55.9%，女56.8%，男43.2%)。主要原因可能是研究的方法、病例总数、男女比例、年龄差异、服用药物的不同等导致了结论的差异。

学者[18-20]提出长期的HP可能影响青少年的性功能和青春期的发育，应该引起重视；通过本研究显示青少年组泌乳素升高的发生率高达70.21%，HP 65.87%，中度HP 33.29%，重度HP8.95%；除重度HP的发生率低于中年组的10.52%外，其余泌乳素升高的发生率均高于中年组和老年组。与Cookson 等[20]研究的青少年可能更易发生HP结论一致，但Gopal等[18]没有说明HP上升的水平、发生率以及与性别的关系。在本研究中男性青少年尤为突出，泌乳素水平升高的发生率78.52%，HP 69.92%，中度HP 17.97%，严重HP 1.95%均高于男性中年组、老年组。女性青少年组泌乳素水平升高65.58%，HP 63.62%，中度HP 41.83%，严重HP 12.85%；女性青少年组中泌乳素升高(轻度异常泌乳素、轻度、中度HP)的发生率均高于中年组和老年组，但严重HP发生率中年组>青少年组>老年组，青少年男性患者倾向于发生轻度和中度HP而青少年女性患者则仅易发生中度HP。

本研究进一步证实了泌乳素升高在精神疾病住院患者中广泛存在，HP的发生率和升高程度均存在性别、年龄的差异。本研究结果以发生率综合为：(1)泌乳素水平升高的发生率为58.37%，女性(60.07%)>男性(55.81%)，青少年发生率(70.21%)>中年(59.20%)>老年(50.71%)；(2)HP的发生率为52.46%，女性(57.75%)>男性(44.52%)，青少年发生率(65.87%)>中年(53.77%)>老年(42.26%)；(3)中度HP的发生率为24.27%，女性(34.25%)>男性(9.29%)，青少年发生率(33.29%)>中年(26.08%)>老年(13.57%)；(4)严重HP的发生率为9.39%，女性(15.11%)>男性(0.80%)，中年发生率(10.52%)>青少年(8.95%)>老年(4.82%)。

总之，不同性别和年龄精神疾病住院患者的泌乳素水平之间有差异，青少年男性患者倾向于发生轻度和中度HP，而青少年女性则更倾向于发生中度HP；中年男性患者更多为正常泌乳素，但中年女性患者较容易发生严重和中度HP；老年患者无论男女仅倾向于发生轻度泌乳素升高。由于精神疾病患者的特殊性，精神科医师无法及时准确得到HP的短期临床效应和中长期临床效应(性欲降低、性功能障碍等较难确定)，应定期监测患者的泌乳素水平，及时进行干预。特别是年龄 <18岁的青少年儿童，应尽可能选用对泌乳素影响较小的药物进行治疗，定期及时监测，减少HP对骨骼、心血管等的长期影响。

本研究将11 280例患者泌乳素监测结果根据性别、年龄和泌乳素水平进行分组，进而揭示不同性别和年龄的精神疾病患者泌乳素升高、轻度HP、中度HP以及严重HP的发生率、相关程度以及倾向性。不足之处在于未能结合精神科药物的种类和剂量进行研究，今后的进一步研究将考虑纳入药物种类、服药剂量以及药物浓度，更深入的探讨精神科药物导致HP的机制，将为临床选择用药提供理论依据，从而减少催乳素水平升高引起的临床症状，改善患者的生活质量，提高精神科药物治疗的依从性，减轻精神疾病患者的负担。