李进京

(佳木斯大学 药学院，黑龙江 佳木斯 154007)

人才是创新的根基，是创新的核心要素。年轻的大学生是社会上最富活力、最具创造性的群体，理应走在创新创业的前列。制药工程专业药物合成方向的主要任务是研究药物合成新方法、开发上市药物的合成新工艺，是极具创业潜质的学术方向之一。专业实验在制药工程专业实践教学体系中占有重要地位，科学、合理地安排实验内容，可使学生更深入地理解相关基础理论知识，培养学生良好的实验技能，掌握实验的设计和组织步骤及防范实验室风险的方法[1]。在教学过程中，我们持续不断地对教学方式、方法、内容进行了改革[2-4]，为了培养学生的创新创业能力，也可尝试将双创教育融入到专业实验课教学中，在设计专业实验教学内容时，以培育创业精神为导向，有意识地倾向于与工业生产相结合的实验内容。本文从药物合成方向创业的四个方面入手，设计了四个实验内容，旨在通过对教学内容的优化改革，改善实验教学效果，提高教学质量，培养创新创业能力。

1 实验设计

1.1 美沙拉嗪工艺选择实验

美沙拉嗪可用于治疗溃疡性结肠炎，结构中含有羟基、羧基和氨基三个活性基团。以水杨酸为原料，根据引入氨基的方式不同，选择以下2个工艺路线[5-6]。

1.1.1 以硝化-还原反应引入氨基

实验步骤：将水杨酸加入到50℃水中搅拌至完全溶解，缓慢滴加硝酸和冰醋酸的混合液并加热至70～80℃反应2 h，加水冷却析固，抽滤干燥得2-羟基-5-硝基苯甲酸。然后将浓盐酸和水的混合液加热至60℃，加铁粉升温回流3～4 min，再加入1/4的2-羟基-5-硝基苯甲酸，剧烈搅拌5 min，将剩余2-羟基-5-硝基苯甲酸固体和铁粉分3批每隔5 min加入混合液中，升温至100℃ 后反应1.5 h，趁热调节pH值11～12，析固抽滤，滤液中加入保险粉并酸化至pH值=4，冷却析固抽滤，得美沙拉嗪粗品。

1.1.2 以重氮化-还原反应引入氨基

将苯胺、浓盐酸和水冷却至-2℃，搅拌下缓慢加入NaNO2水溶液，保温30 min，所得氯化重氮苯溶液备用。水杨酸用NaOH水溶液中和并冷却至5℃，在此温度下滴加氯化重氮苯溶液，保温1 h。过滤，所得固体中加入浓NaOH溶液，加热至90℃，分批加入Na2S2O4，保温30 min，趁热过滤，水溶液用浓盐酸调至pH值3～4，过滤，干燥得美沙拉嗪。

1.1.3 能力技能培养目标

化学类药物的合成路线往往不是单一的，在创业过程中，要根据当地实际情况，选择最合理，最经济，适合工业生产的工艺路线。美沙拉嗪工艺选择实验中，由于引入氨基的方式不同，所采用的原料、试剂也截然不同。在实验阶段，可以要求学生对两种合成方法分别进行物料衡算，核算出生产成本；做市场调研，掌握原辅材料的来源、规格和供应情况；探究反应机理，预测中试放大过程中可能出现的问题；分析反应过程中产生的废物，了解三废的处理方法。通过完成以上任务，可使学生对创业的基础过程有初步的了解。

1.2 一锅法合成消炎痛实验

在合成步骤变革中，若一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，称为“一锅法”[7]。“一锅法”工艺具有反应步骤少、操作简便、节约溶剂和劳动力成本、设备投资少，适于工业化生产等优点。使学生充分掌握“一锅法”工艺的原理和操作，对培养学生的创业能力有一定的帮助。

1.2.1 实验方案

消炎痛用于解热、缓解炎性疼痛，是急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎常用药物。以对甲氧基苯胺为起始原料的合成路线中，涉及多个一锅法工艺[8]。

将对甲氧基苯胺、盐酸和水混合加热溶解，冰浴冷却到0～5℃，20 min内滴完NaNO2水溶液，用淀粉-碘化钾指示剂监测终点，到达终点后调节pH值=6，10℃左右加入NaSO3水溶液，20～25℃搅拌0.5 h后分批缓慢加入冰醋酸和锌粉，在80～85℃反应0.5 h，加水趁热抽滤，滤液在冰水中静置0.5 h，再次抽滤得对甲氧基苯肼磺酸钠。对甲氧基苯肼磺酸钠溶于40～50℃水中，加入乙醇并冷却至20℃，加入对氯苯甲酰氯，30℃搅拌0.5 h，1 h内升温到70～80℃，保温1 h后，冷却至60℃以下滴加液碱调节pH值=10～11，搅拌15 min，20℃过滤，水洗至中性，抽干干燥得N-对氯苯甲酰-对甲氧基苯肼。所得产物再与3-乙酰丙酸环合，即得目标产物消炎痛。

1.2.2 能力技能培养目标

将“一锅法”工艺做为实验教学与创新创业教育的融合点，实现专业课程与创新创业教育的有机结合，除了可增强学生对“一锅法”工艺的理解和认识，也可改善实验教学效果，提高教学质量，培养学生的创新创业能力。

1.3 盐酸吗啉胍的中试放大实验

中试放大是组织生产过程中必不可少的组成部分，通过中试放大以得到先进、合理的生产工艺，并获得较为确切的消耗定额，为物料衡算，以及经济、有效的生产管理创造条件。

1.3.1 实验方案

将5.7 kg吗啉抽入到50 L反应釜中，开启夹层冷凝水，搅拌下将9.8 kg浓HCl缓慢滴入反应釜，控制反应液温度在40℃以下。滴完后，抽入17.2 kg二甲苯，回流分水至分水器中无水滴后，加入5.6 kg双氰胺，120～130℃反应2 h。反应结束后，加水18 kg，加热蒸馏分出二甲苯。向反应釜中加入32 kg酒精，加热溶解后，降温析出固体，离心机分离，回收溶剂，烘干即得盐酸吗啉胍。

1.3.2 能力技能培养目标

该实验需要在中试车间完成，通过中试放大，可以让学生对实际生产过程中涉及到的车间面积、设备布置、生产成本等有充分的了解，也可为正式生产提供设计数据，物料平衡数据等，最终得到先进、合理的生产工艺。这将极大地提高学生发现问题，解决问题的能力，有利于创新创业能力的培养。

1.4 查尔酮合成工艺优化实验

对药物或化工产品的工艺路线开发时，首先要设计和选择较为合理的合成路线，然后在实验室对涉及到的每步反应进行工艺研究。不同化学反应的影响因素各不相同，在进行工业化生产前，务必对反应条件进行优化。

1.4.1 实验方案

根据文献调研[9]，选择催化剂种类、配料比和反应温度3个因素做为考察对象，将每个因素分为2个水平，做3因素2水平正交试验，见表1。

表1 因素水平表

因素水平催化剂配料比(n∶n)反应温度/℃1NaOH1∶1302K2CO31∶1.140

将计算量的苯甲醛和苯乙酮溶于30 mL乙醇中，冷却至0℃，滴加NaOH或K2CO3水溶液(2.0eq，溶于30 mL水)，滴毕，在设定温度下搅拌2 h，TLC确认反应终点，Rf (30∶1 Petroleum: Ethyl acetate)= 0.33。反应结束后将反应容器置冰浴中搅拌15 min，出现大量淡黄色固体，过滤，所得固体用EtOH/H2O=1∶1(30 mL)淋洗，干燥后得查尔酮。称重，计算收率，将数据填入设计的正交表中，计算K和R值。根据所得数据分析3个因素对收率的影响大小，筛选出最优反应条件，并安排实验对该条件进行验证。

1.4.2 能力技能培养目标

学生在透彻理解和充分掌握工艺优化的原理和过程后，可以以附加值较高的化工产品或医药中间体为研究目标，开发出更具竞争力的制备工艺路线，从而实现创新创业。设计查尔酮的制备工艺优化实验，能较好地体现工艺优化方法和过程，加深学生对工艺优化的理解，进而培养创新创业能力。

2 结语

以培育创业精神为导向，恰当合理地安排“专业实验”教学内容，将合成路线选择、一锅法工艺应用、工艺优化及中试放大融入到课堂教学中，有利于学生对理论教学内容的理解和领悟，也有利于学生实践能力的提高和独立思考能力的培养。在一定程度上可改善实验教学效果，提高教学质量，培养制业工程专业药物合成方向学生的创新创业能力。