李响综述 崔云甫审校

胰腺神经内分泌肿瘤(PNEN)是一类起源于神经内分泌细胞的较为少见的复杂异质性肿瘤[1]，根据流行病学统计，其全球发病率可达4/100万～5/100万，占所有胰腺肿瘤的1%～2%。近年来，随着诊断技术的飞速发展，全球每年被诊断为PNEN患者约以3.63/万人的速度增长[2-3]。PNEN分类繁杂，早期诊断较为困难，患者临床表现多种多样，治疗方式也各不相同[4]。有关PNEN的研究最早可追溯至1907年，Siegfried首次使用“类癌”一词来描述神经内分泌肿瘤[5]，Pearse等发现神经内分泌细胞能吸收胺的前体，并具有脱羧基作用(APUD)，故将这类肿瘤改称APUD瘤[6]，直至2000年世界卫生组织(WHO)根据肿瘤分化程度将以上具有神经内分泌功能的肿瘤统一命名为神经内分泌肿瘤,2010年WHO第二次修订了分级标准[7-9]。2017年WHO又再次更新了分级标准，更加完善了胰腺神经内分泌肿瘤的分级。自2005年欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)成立后也陆续推出了一系列共识和指南，经过数次修订后，目前最新版本为2016年修订版。本文就PNEN的临床病理学特征、影像学应用和治疗进展作一综述。

1 发病机制

针对PNEN的发病机制，目前有众多观点。Jiao等[10]通过对大量PNEN患者基因序列的筛选测量发现，多发性内分泌腺瘤致病因子1(MEN1)基因、死亡结构域相关蛋白(DAXX)基因、地中海贫血/精神发育迟滞综合征(ATRX)基因和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因的突变与PNEN的发生发展密切相关。约有44%的PNEN患者存在MEN1基因突变，约43%患者出现DAXX或ATRX基因突变，仅有16%患者存在mTOR基因突变。此外，研究还发现在PNEN细胞中存在一种具有调控PNEN增殖、侵袭和转移作用的信号通路PI3K/ATP/mTOR，对这一信号通路的深入研究可能会为未来治疗PNEN提供理论支持[10-11]。Yang等[12]在对大量PNEN患者病理组织细胞的研究中发现，PNEN的转移能力与IL-6/ATX/STAT3这一信号通路密切相关，在PNEN中高表达的自分泌运动因子(ATX)或可通过提高IL-6的表达来促进STAT3磷酸化水平的升高，进而实现对PNEN远处转移的调控。研究同样证实，神经纤毛蛋白1(NRP-1)也具有与ATX相类似的作用，高表达的NRP-1在调控PNEN发生发展过程起到了关键作用[13]。Vandamme等[14]发现突变的PTCH2(Patched 2)和细胞质FMR1相互作用蛋白2(CYFIP2)基因也调控了PNEN的发生发展。另有研究证实，自身微环境、免疫因素、解剖位置和细胞因子等可能与PNEN肝转移相关[15]。

2 临床病理学特征

PNEN根据症状可分为无功能性和功能性两大类。无功能性PNEN占所有PNEN的45%～60%，功能性PNEN占40%～55%。功能性PNEN又可以根据所产生的激素种类分为胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰多肽瘤和促肾上腺皮质激素瘤。

根据病理学检查，PNEN可分为高分化和低分化2类。肿瘤细胞可表现为不同的结构模式，如实性、小梁状、回转状、器官样、小管腺状等。细胞核相对均匀，具有低至中度异形性，有特征性的粗点状染色体，胞质颗粒细小。肿瘤细胞的形态也呈多样性，如圆形、多边形、纺锤状等[16]。

目前公认的PNEN分期标准有2种：ENETS和美国癌症联合委员会(AJCC)分期[17]。ENETS分期采用TNM分期，T1期肿瘤局限于胰腺组织内，直径≤2 cm；T2期肿瘤局限于胰腺组织内，直径2～4 cm；T3期肿瘤局限于胰腺组织内，直径>4 cm或肿瘤侵犯胆管或十二指肠；T4期肿瘤侵犯胰腺附近组织。N0和N1用以区别有无区域淋巴结转移，有无远处转移则使用M0和M1鉴别。AJCC分期同样使用TNM分期，并与ENETS分期具有相同的N、M分期标准，而在AJCC分期中，T1期肿瘤局限于胰腺组织内，直径≤2 cm；T2期肿瘤局限于胰腺组织内，直径>2 cm；T3期肿瘤侵犯胰腺旁组织，未侵犯腹腔干及肠系膜上动脉；T4期肿瘤侵犯腹腔干及肠系膜上动脉(不可切除肿瘤)。而目前通用的分级标准为WHO在2017年更新的分类指南。指南将PNEN分为G1级、G2级、G3级和胰腺神经内分泌癌(PNEC)。其中Ki-67指数<3%或10倍高倍镜视野下核分裂象<2个，定义为G1级；Ki-67指数3%～20%或10倍高倍镜视野下核分裂象2～20个定义为G2级；Ki-67>20%(通常介于21%～55%)或10倍高倍镜视野下核分裂象>20个的高分化肿瘤定义为G3级；而Ki-67>20%(通常>55%)或10倍高倍镜视野下核分裂象>20个的低分化肿瘤定义为PNEC。

随着诊疗技术的进步，PNEN患者的生存率有了显著提升，整体预后较好，根据Viudez等[18]的研究显示，影响PNEN患者预后的相关因素分别是Ki-67指数、核分裂象数、是否手术、肿瘤分级、肿瘤大小、年龄和是否存在淋巴结转移和远处转移等。

3 影像学应用及特征

胰腺CT和MR作为一种无创性影像学检查，对于直径>2 cm的肿瘤敏感度可达80%左右，现已成为PNEN患者术前最为常用的检查，其成熟的技术对于术前定位、临床分期及与其他胰腺疾病的鉴别诊断，都具有重要意义。随着肿瘤等级的增高及分期的进展，在CT/MR上常表现为边界不清、胰管扩张、血管侵犯等征象。高级别的PNEN在CT/MR上常呈乏血供表现，且在DWI图像上呈高信号，低级别的PNEN则边界相对清晰，且常无侵犯和转移征象。随着肿瘤级别的增高，肿瘤的表观弥散系数值反而下降。值得注意的是，仅用部分单个特征评估PNEN分级时，敏感度及特异度不高，而联合2个或2个以上特征鉴别不同级别PNEN，其诊断的敏感度、特异度均有明显提高。北美胰腺神经内分泌肿瘤协会(NANETS)共识指出，胰腺CT和MR是检测原发性PNEN位置的极佳工具，其成像足以用于检测PNEN的原发病灶、相关血管系统是否存在包裹和闭塞及PNEN的侵袭性。这一点与CT在胰腺导管细胞癌中的应用十分类似。此外MR对人体不会造成电离辐射，分辨率优于CT，在检测PNEN是否伴肝转移成像方面相比于CT更有优势[19-22]。但对于直径较小、解剖结构复杂的PNEN，易出现漏诊。PET-CT能更清晰地显示出复杂的解剖结构，对于直径≤2 cm的肿瘤和直径较小的远处转移灶具有更高的敏感度，对于增殖较快的进展期PNEN诊断率较高[23]。PET-CT有效地弥补了CT和MR的不足，但PET-CT具有更高的辐射，在临床诊疗中应谨慎选择。

生长抑素受体扫描(SRS)是指利用放射性同位素标记生长抑素类似物，检测其与生长抑素受体的特异性结合情况，借此来成像肿瘤。临床上常应用SRS定位PNEN的原发灶，淋巴结转移和远处转移或用于评价G1和G2级PNEN根治性切除术后患者的预后情况，对于PNEN患者的临床分期及治疗都具有重要意义[24-25]。但SRS对于胰岛素瘤和2型生长抑素受体表达较少且分化程度较低的PNEN敏感度较差，并且易在胰腺钩突和胰尾处出现假阳性。

随着内镜技术的发展，超声内镜(EUS)现已广泛应用于多种类型的PNEN的诊断与治疗中。EUS能较为清楚地筛查出直径较大的PNEN，在诊断直径<2 cm的肿瘤中具有更明显的优势。EUS不仅可以在近距离下观察到病灶，还有效避免了胃肠道气体和腹壁脂肪组织遮挡的干扰。NANETS共识结合多项研究指出，在一些常规CT或MR检查结果为阴性的患者中，EUS结果为阳性。并且EUS能够发现常规CT或MR检查中无法发现的病灶,相比于CT和MR，EUS具有更高的准确性。这些技术的突破创新，为术前采集患者病理组织，评估患者病理学分级和Ki-67增殖指数的测定提供了帮助。超声内镜下细针穿刺(EUS-FNA)活检及EUS引导下注射无水乙醇治疗PNEN等治疗手段为此技术应用于临床的体现[26]。但EUS取到的组织量较少，肿瘤的异质性可能会导致EUS在评估肿瘤病理学分级时出现偏差。

4 治疗

4.1 药物治疗和放射治疗 受体酪氨酸激酶抑制剂(rTKI)和mTOR抑制剂是目前临床上较为常用的2类靶向药物。前者的代表药物为舒尼替尼，能有效延长PNEN患者的无进展生存期。后者代表药物为依维莫司，目前作为治疗晚期分化良好的PNEN一线药物应用于临床[27]。靶向药物相比于其他化疗药物具有更强的选择性和针对性，能通过阻断肿瘤细胞内的信号通路来抑制细胞增殖或通过激活某些信号通路来促进细胞凋亡，借此发挥其抗肿瘤作用，对机体其他正常组织器官的损伤较小。靶向药物以其良好的效果和较小的不良反应得到了较为广泛的应用。

链脲霉素联合氟尿嘧啶或多柔比星和替莫唑胺联合贝伐珠单抗是目前临床较为常用的一线治疗方案，通过血液广泛作用于PNEN患者全身组织器官，达到肿瘤细胞凋亡的作用，是临床上一种针对分化不良、不可切除转移灶肿瘤的常用手段，同时对于改善G3级PNEN和PNEC患者的生存质量具有一定的帮助。此外，对于某些一线方案不敏感的PNEN患者，临床上目前常采用替莫唑胺联合卡培他滨、阿霉素和达卡巴嗪等药物作为二线方案。除上述几种药物外，生长抑素类似物(奥曲肽或兰瑞肽)可用于缓解胰高血糖素瘤引起的高血糖、胃泌素瘤引起的高胃泌素和血管活性肠肽瘤引起的电解质紊乱等症状。干扰素α等免疫抑制剂可通过与神经内分泌肿瘤细胞表面特定受体结合，激活下游胞浆激酶从而产生效应。单独使用干扰素α或与奥曲肽联合使用，可用于控制单独使用生长抑素类似物无法缓解的高血糖、高胃泌素、电解质紊乱等症状。肽受体放射性同位素治疗等其他手段也常应用于PNEN患者的治疗。

目前临床上较为常用的PNEN患者放疗方案是利用放射性核素111ln、90Y、177Lu来标记生长抑素类似物，结合SRS定位PNEN瘤体位置，通过放射线对局部组织进行照射，从而精准杀灭肿瘤细胞。采用这样的治疗方案能有效减轻对其他正常组织的损伤，最大限度地降低不良反应，提高PNEN患者的生存质量。

4.2 手术治疗 手术切除仍然是治疗PNEN最有效的方案。WHO最新指南指出，针对直径>2 cm且分化较好的G1级和G2级PNEN，如无转移应根据肿瘤大小及解剖学位置选择适宜的手术方案。如肿瘤局部剜除术、胰腺部分切除术、保留脾脏的胰腺远端切除术、不保留脾脏的胰腺远端切除术甚至胰头十二指肠切除术，并根据术中病理决定是否需行区域淋巴结清扫[28]。郭世伟等[29]汇总了各类研究和指南后得出结论，功能性PNEN应以“功能”为主要判断依据，无功能性PNEN应以“大小”为主要判断依据，对于肿瘤直径>2 cm者，均应行淋巴结清扫；而针对高分化的G3级PNEN，无论是否存在远处转移，均应行R0切除，术中行区域淋巴结清扫。随着影像学技术的发展，近20年PNEN检出率增加了4～7倍，且检出时肿瘤最大径明显下降[30-32]，而对于直径<2 cm的无进展性PNEN，是否需行手术切除，目前仍存在争议。目前，ENETS指南和中国神经内分泌肿瘤协作组诊疗共识均推荐对于直径<2 cm、未见恶性征象、生长缓慢的无症状PNEN患者，可暂行保守观察。对于肿瘤增长速度较快，年增长速度>0.5 cm者，建议行手术治疗。而NANETS共识则指出对于直径1～2 cm的无功能性PNEN手术适应证应综合考虑年龄，肿瘤随时间生长的大小，现有症状发展风险、影像学结果，肿瘤分级，手术所需切除的范围，是否患有其他疾病，患者意愿及能否获得长期随访等因素。

对于已经进展为PNEC的患者，在治疗方案的选择中，应以减轻局部压迫症状，改善内分泌功能为主要目标，同时结合相应的综合辅助治疗。在是否选择手术切除治疗方面，Yoshida等[33]在对21例G3级PNEN和49例PNEC患者的随访调查中发现，手术切除对于PNEC患者的总体生存期影响不明显，且PNEC患者的总体生存期远低于G1、G2级PNEN患者。相比于PNEC患者，手术切除对于延长G3级PNEN患者的总体生存期有明显作用。因此，术前应谨慎评估患者病理学分级，严格把握手术适应证。术前采用多种影像学检查有助于区别G3级PNEN和PNEC。

PNEN常见的转移部位为肝脏、腹腔、骨和肺。肝脏为PNEN最为常见的转移位置。在治疗PNEN伴肝转移的患者前应首先利用影像学手段明确其分型。ENETS将PNEN伴肝转移癌分为3型[34]，Ⅰ型：转移灶局限在肝脏一侧；Ⅱ型：转移灶发生在肝脏两侧，但仍可行手术切除；Ⅲ型：转移灶广泛分布于肝脏。对于分型为Ⅰ型和Ⅱ型的患者，均应行原发灶的根治性切除并同期或择期切除转移灶。而针对原发于胰头部的PNEN，则推荐先行肝转移灶的切除再择期行根治性胰头十二指肠切除术。手术治疗对于Ⅲ型患者损伤较大，临床上多采用以缓解压迫症状，减少激素分泌为主要原则的动脉栓塞治疗、射频消融术、放射线治疗、化学药物治疗或靶向治疗等方案。需要格外注意的是，治疗终末期肝脏疾病的途径肝移植，也可作为Ⅲ型患者的治疗方案，但需严格遵守肝移植的米兰标准[35]。

5 结 语

随着影像学技术的不断发展，PNEN的诊断手段越来越多，对PNEN的认知水平也不断进步，有关PNEN的分级与分期也日臻完善，针对不同分级分期的PNEN所能选择的治疗方案也越来越多，同时也推动了PNEN个体化治疗的发展。目前，手术治疗仍然是PNEN的首选，术前严格把握手术适应证，术后结合多学科的综合治疗可以使PNEN患者总体生存期明显提升。目前有关PNEN的研究仍在进行，更多的药物也正处于临床试验阶段，未来对PNEN发生发展的机制研究及寻找具有更高敏感度和特异度的肿瘤诊断标记物将是重点研究的目标。PNEN患者的综合生存质量必将得到进一步改善。