陈慧，唐莹，鲁一兵

(南京医科大学第二附属医院内分泌科，南京 210011)

Turner综合征(turner syndrome，TS)系X染色体数目异常或结构畸变所致，其中40%～50%为45、XO表型；15%～25%为嵌合体(如46、XX/45、XO)；20%为染色体结构异常，包括长臂环状、等臂、异位、丢失等；此外，尚有10%～12%的患者含有Y染色体物质等，主要为45、XO/46、XY、45、XO/46、XYY等[1-3]。据统计，99%的TS受精卵不能存活，仅1%可以幸存，而活产女婴中TS的发病率为1/2 500[4]。流行病学统计显示，超过70%的TS患者存在糖代谢异常，包括高胰岛素血症、糖耐量受损及胰岛素敏感性降低[5]。Gravholt等[6]报道，TS患者糖尿病患病率为普通人群的2～4倍。10%～34%的TS患者早期存在糖耐量受损[7]，25%～78%的TS成年患者通过口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)诊断为糖耐量受损[8]。目前认为OGTT可作为早期检测TS患者糖耐量异常的诊断指标，其早期检测的准确率高于空腹及餐后血糖[9]。将相同年龄和体质指数的TS女性患者与健康女性行OGTT试验，对比后发现，TS患者糖耐量受损并不是继发于肥胖和性腺功能减退，而是独立地以胰岛素分泌减少为特征，表明X染色体基因单倍不足可能会损害胰岛β细胞功能，进一步导致糖尿病[10]。现就TS患者糖代谢紊乱发病机制的研究进展予以综述。

1 TS患者糖代谢受损的遗传机制

TS患者糖尿病可能与X染色体异常有关，但发病机制仍不清楚。目前认为，TS患者糖尿病发病率较高可能是X染色体短臂(Xp)单体型基因缺陷导致胰岛β细胞功能受损；此外，一些X染色体长臂(Xq)基因的过表达也会加重这一问题[11]。由此衍生出一些假说。

1.1“基因剂量效应”假说 TS患者的染色体核型异常不仅决定其先天畸形的临床表现，而且有可能增加自身免疫性疾病的患病风险。为了确定TS糖尿病患者X染色体中致病基因位点，Bakalov等[12]对224例TS患者的前瞻性研究中发现，23.2%(52/224)的患者存在糖耐量受损，48.7%(109/224)的TS患者血糖控制异常(现有糖尿病、新诊断糖尿病或糖耐量受损)。同时，糖尿病在45、X基因型中的患病率为18%，在X染色体短臂缺失(delXp)中的患病率约为23%，但在X染色体长臂缺失(delXq)中的患病率仅为9%(与一般人群患病率相似)[13]，表明Xp上的基因单倍剂量不足增加了TS患者患糖尿病的风险。基于这一发现，有学者提出了“基因剂量效应”假说，即TS糖尿病是Xp染色体上单倍剂量不足累积效应的直接结果[14-15]。此外，X染色体已被证明包含几个免疫相关基因[16]。X染色体某一基因位点的缺失，可能增加其患自身免疫性疾病的风险，但具体的基因位点目前尚未可知。这一假说只针对某个特定核型的患者，并未从整个基因群考虑，存在一定的局限性。目前对TS的研究一方面是为了寻找一种模型来解释这种疾病的多方面特征，另一方面是为患者提供长期的治疗方法，以提高生活质量。一项针对98例TS患者为期36年的随访研究发现，45、X基因型群体代谢疾病及超重/肥胖的发生率均显著偏高[17]。有研究显示，高血压、糖脂代谢受损与超重均无相关性[18]。这表明早期的代谢紊乱可能是TS固有的危险因素，而超重/肥胖仅加重恶化了这些患者在青春期和成年早期的代谢紊乱情况。事实上，儿童期肥胖、高血压、糖代谢障碍和高脂血症均是可改变的危险因素。因此，提高对45、X基因型患者危险因素的早期检出率，早期发现超重或糖脂代谢紊乱，早期治疗干预可能会延缓疾病发展。

1.2“二次打击”学说 流行病学统计显示，与45、X组相比，X染色体长臂等臂(iXq)组糖尿病的发生率显著增高[12]，据此提出了TS患者糖尿病发病的“二次打击”学说。在TS中，未知Xp基因的单倍剂量不足构成了糖尿病易感性的“第一次打击”，而iXq中三倍Xq则提供了“第二次打击”，显著增加了糖尿病的发生率；iXq组的TS女性患糖尿病的风险增加可能是Xq基因的过表达引起，将iXq组与45、X组的淋巴细胞基因表达谱进行对比发现，两组X染色体失活特异性转录基因(X inactive specific transcript，XIST)的表达水平比较差异有统计学意义[12]。XIST是一种参与X染色体失活的非编码RNA，因此在单基因组中表达降低，而在Xq组中表达升高，这一现象与Sathishkumar等[19]的发现相符，即2型糖尿病患者XIST表达水平显著升高，且与血糖控制不良、胰岛素抵抗、衰老及炎症呈正相关。此外，iXq组中少数基因表达下调，特别是糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白和X连锁凋亡抑制蛋白(Xq25)的表达均被抑制[12]。糖皮质激毒诱导的亮氨酸拉链蛋白属于转录因子TSC22D3(Xq22.3)家族，具有抗炎效应和免疫抑制作用，其表达上调可抑制细胞因子和趋化因子的表达以及白细胞的聚集和活化，且与自身免疫性疾病密切相关[20]；X连锁凋亡抑制蛋白可编码X染色体连锁的凋亡抑制蛋白，保护β细胞免受细胞因子及雌激素受体诱导的细胞程序性凋亡[21-22]。因此，这些基因的表达被抑制，显著增加了TS患者糖代谢受损风险。不仅如此，Xq组人群中听觉缺失、自身免疫性疾病、先天性心脏病的发病率也较高[23]，但这是否与Xq基因相关仍有待进一步验证。尽管这些假说在某些患者中得到了证实，但具体的基因作用靶点仍不明确，且缺乏一定的临床研究支持，需要进行大量的数据分析才能得出最终结论。

1.3TS转录因子表达异常 X染色体末端存在拟常染色体区(pseudoau-tosomal region，PAR)(即X和Y染色体上同源的区域)，位于PAR区域的基因不失活(即该区域基因的单倍体不足)可能导致TS患者不同的临床表型。例如，矮小同源盒基因在生长发育中发挥重要作用，其缺失可导致TS患者生长受限[24]。PAR1基因编码多种受体、磷脂酶、蛋白磷酸酶、鸟苷三磷酸结合蛋白、腺苷三磷酸转运蛋白和转录因子，PAR1单倍体基因缺失可能通过影响上述分子的表达而影响胰岛素分泌[25-26]。动物实验已经证实，抑制PAR1可以降低血糖水平[27]。2008年，英国的一项关于TS患者死于糖尿病的流行病学统计显示，iXq组死亡人数显著上升[28]，该研究对45、X组和iXq组的相关基因表达进行对比，发现糖尿病相关基因[如胰岛细胞抗原、C反应蛋白、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-2]以及其他与胰岛细胞生理功能相关的基因均过表达，而这些糖尿病相关基因的过表达均与iXq组Xq拷贝增加相关；此外，IGF-2、C反应蛋白和谷氨酸脱羧酶在转录水平的增加与循环中IGF-2、C反应蛋白水平的增加以及iXq组抗谷氨酸脱羧酶抗体更高的阳性率相一致，表明iXq组患者体内存在炎症反应，即胰岛β细胞的免疫损伤，因此推测iXq组糖尿病发病可能与β细胞自身抗原增加相关，而常染色体基因(如胰岛素受体底物2和IGF-2)表达的变化，增加了TS糖尿病易感性。总之，β细胞功能减退、胰岛素抵抗、胰高血糖素样肽分泌降低以及脂代谢紊乱等多重因素最终导致糖尿病[8]。

2 激素治疗对TS患者糖代谢的影响

2.1生长激素治疗 身材矮小是TS患者的主要特征，目前认为身材矮小与矮小同源盒基因相关[29]。为尽早获得与年龄匹配的正常身高，推荐使用生长激素治疗。目前普遍认为，生长激素可拮抗胰岛素信号，发挥升血糖作用，但TS患者发生糖尿病可能与生长激素治疗无关[30]。在使用生长激素治疗期间，空腹和餐后血糖以及血浆胰岛素水平可能会有升高，但升高阈值并未达到2型糖尿病的诊断标准。高水平的生长激素可抑制骨骼肌摄取葡萄糖、促进肝糖原合成，加重胰岛素抵抗[31]。但有研究表明，对TS患者进行短期的生长激素治疗，尽管部分患者出现胰岛素抵抗，但糖耐量并未显著恶化[32-33]。另有研究证实，生长激素治疗后TS患者胰岛素敏感性或β细胞分泌功能未受到显著影响[32]，而停止生长激素治疗后，胰岛素水平接近或等于治疗前水平[34]。Salgin等[35]认为，TS患者胰岛素敏感性降低与其X染色体本身缺陷相关，而肥胖、血脂水平、环境等危险因素仅发挥了增加TS患者致病风险的作用。另外，在儿童期接受生长激素治疗的TS人群中糖尿病患病率与一般人群相比差异无统计学意义，但有糖尿病危险因素的儿童患病率有所增加[36]。

生长激素可能具有类胰岛素样功能，短期应用具有降低血糖、抑制脂肪分解作用。生长激素导致的糖耐量受损可间接促进胰岛素分泌，增加精氨酸和葡萄糖促进的胰岛素分泌，可能对糖代谢起保护作用[26]。接受生长激素治疗的TS患儿较未接受生长激素治疗的儿童皮下和内脏脂肪含量更低，葡萄糖耐受性更强，提示生长激素对TS患者代谢的动态平衡具有保护作用[37]。生长激素治疗可增加血液循环中胰岛素的浓度，尽管部分患者出现胰岛素抵抗，但胰岛素分泌增加可改善糖代谢和脂质代谢，促进机体达到生理平衡状态。

因此，在TS患儿中，生长激素治疗开始的时间越早，治疗前生长速度越快，治疗的时间越长，治疗效果越好[38]。TS患者使用生长激素治疗不仅可以改善最终身高，还可以改善糖脂代谢。但需要注意的是，在生长激素治疗期间和治疗后均需密切监测血糖水平，特别是有糖尿病危险因素的儿童，及时对高危个体进行定期糖尿病筛查，以便早期进行治疗干预。

2.2雌激素治疗 TS的另一个常见特征是卵巢早衰导致的雌激素分泌不足，因此为了诱导青春期女性性征的发育，TS患者通常需要雌激素/黄体酮治疗。患者需在12岁左右开始接受雌激素替代治疗，并在治疗起始2年内加用黄体酮[1]。近年来，有学者认为，TS女性患者并发糖尿病的患病率增加与使用性激素有关，性激素治疗可能加重胰岛β细胞功能障碍，而性激素治疗后的TS患者，中心型肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇血症和高血压的发生率较高[39]，但心血管风险是TS固有特征还是由激素治疗引起仍需进一步研究。性激素替代治疗后，胰岛素抵抗及第一时相胰岛素反应减弱、分泌减少，可能是由一种具有雄激素效应的炔诺酮所介导的[40]。基于这一结果，预测妊娠的TS患者糖尿病的发生率更高。

目前雌激素治疗是否会加重糖代谢紊乱仍存在争议。有研究表明，17-雌二醇信号转导通路对能量稳态、骨骼肌、脂肪组织、肝脏、胰腺及心血管系统均有保护作用[41]。动物研究证实，雌二醇在一定程度上可通过雌激素受体α保护β细胞免受氧化损伤，发挥抗糖尿病作用[42]。另外，雌激素/黄体酮治疗可能对TS患者的糖代谢有轻微的有益影响[26]。一项临床研究表明，为期24个月的雌激素替代治疗对TS患者的血糖、胰岛素敏感性或胰岛素水平均无显著影响；而且随着雌激素剂量的增加，血糖水平甚至可能略有降低；同时，与胰岛素抵抗相关的巨噬细胞标志物血清可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)水平可能有所降低[43]。现有证据表明，绝经后妇女外源性补充雌激素可降低2型糖尿病的发病率，而对于雌激素缺乏的TS患者，雌激素替代治疗也有类似的作用[44]。雌激素可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加胰岛素的敏感性。

虽然目前使用性激素治疗TS患者对糖代谢的影响尚无定论，但仍然建议为了模拟正常生理进程，于11～12岁加用雌激素替代治疗，并维持2年以上或出现突破性出血后，加用孕激素治疗[1]。雌二醇在促进体内能量平衡、改善脂肪分布、减轻胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能、减少体内炎症反应等方面发挥着重要作用，但长期使用或用于慢性疾病预防时治疗指数仍较窄[44]。所以，未来的研究方向是提供雌激素长期治疗在特定组织(大脑、骨骼、心血管系统、代谢组织)中有益作用的证据，以治疗雌激素缺乏(如TS及绝经后妇女)的患者。

3 小 结

TS合并糖耐量受损的病理生理机制目前尚不明确。随着TS患者糖尿病发病率的不断增加，早诊断、早治疗，提高患者的预后及生活质量显得尤为重要。TS患者发生糖尿病的频率随其核型而定，Xp上的基因/基因的单倍体不全是导致TS患者不同临床表型的原因。在临床治疗中，大多数TS女性患者生长激素及性激素缺乏，因此外源性补充生长激素及性激素成为主要的治疗手段。激素治疗可改善患者部分临床症状，但由此带来的内分泌及心血管风险难以预料。未来的研究将重点阐明TS合并糖尿病患者潜在的病因及长期运用生长激素、雌激素治疗的安全性，以尽早采取干预措施，减少TS人群的生理功能缺陷，提高生活质量。