杨浩，吴爱国

(南方医科大学珠江医院普通外科，广州 510282)

全球每年有不少于50万的女性因乳腺癌死亡，目前其发病率居我国城乡女性的首位，且我国居民的癌症发病率呈持续上升趋势[1-2]。肿瘤发病率逐年增长的同时严重危害着人类健康,因此防止或减少肿瘤的发生、发展尤为重要，使用化学药物来预防肿瘤的发生或影响肿瘤细胞的特性是这一领域研究的一个重要方面，近年来化学药物中的抗炎药与肿瘤之间的关系受到越来越多的重视。大量临床前、观察性和临床数据的证据支持非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可能用于癌症的预防，并可能作为癌症治疗的辅助性手段。NSAIDs不仅相对安全且价格低廉，而且具有预防、治疗或缓解几种常见、慢性与年龄有关疾病的潜力，如预防心血管事件，降低癌症风险，治疗炎症，控制疼痛等。在防治癌症方面，既往相关研究表明NSAIDs可以降低结直肠癌、食管癌、卵巢癌等癌症的发病率及死亡率[3-4]，因而对于NSAIDs是否可以防治乳腺癌也受到广泛关注。大量研究表明，NSAIDs的使用不仅可以降低乳腺癌的发病率和死亡率，还能抑制乳腺癌的发展、转移和复发[5-10]；但有部分研究显示，长期使用NSAIDs与降低罹患乳腺癌的概率和乳腺癌的死亡风险无关[11-12]。选择偏倚、随访时间短、NSAIDs不同的治疗效果、适应证和使用模式以及NSAIDs对环加氧酶(cyclooxygenase,COX)不同程度的抑制作用等可能是造成研究结果矛盾的原因[13]。NSAIDs能否作为乳腺癌预防和治疗的新策略尚存在争议。现就NSAIDs防治乳腺癌潜在的病理生理学机制、循证医学证据等进行综述。

1 NSAIDs防治乳腺癌的病理生理学机制

NSAIDs主要通过抑制COX来阻断炎症的发生发展，并可以影响前列腺素的合成，这被广泛认为是NSAIDs抗癌作用的主要机制[14]。分析相关研究发现，前列腺素(prostaglandin,PG)E2、血栓素A2和丙二醛等与乳腺癌的发生发展密切相关，它们均在COX-1和COX-2的联合催化作用下由PGH2转化生成，因此NSAIDs可通过抑制COX-1及COX-2的活性发挥抵抗乳腺癌的作用。①COX-1的相关机制：COX-1虽然在正常乳腺上皮组织中弱表达或不表达，但其可通过血管内皮生长因子、血栓素A2等介质起到促进乳腺癌的发生和转移的作用，并参与肿瘤新生血管的形成[15]。也有学说解释癌症发展与炎症诱导的血小板脱颗粒释放的血管内皮生长因子等血管生成调节因子有关，该过程可以通过阿司匹林、酮咯酸等NSAIDs抑制COX-1活性、抗血小板、减弱血管生成调节因子等作用影响肿瘤细胞外渗、血管生成和组织侵袭的发生[16-18]。②COX-2的相关机制：有研究显示，PG-内过氧化物合成酶2在肿瘤中的过表达与促进血管生成和抑制细胞凋亡有关[19]。而NSAIDs已被证明可通过抑制COX-2途径减少PG-内过氧化物合成酶2的合成来影响癌细胞的增殖、运动和侵袭[20-21]。COX-2在正常乳腺组织中检测不到，但在癌前病变和恶性病变中过表达，间接印证了炎症与肿瘤发生密切相关[22-24]。COX-2表达水平与炎症介质以及Wnt等乳腺癌促癌基因的表达呈正相关，因此在乳腺癌组织中COX-2常处于过表达状态[25-26]。有文献报道，塞来昔布可通过抑制PGE2的合成并下调Wnt通路活性来影响乳腺癌干细胞，发挥抑制乳腺癌细胞增殖、减弱乳腺癌细胞转移等作用[27]。③PGE2与免疫功能的相关机制：PGE2被认为是一种强有力的有丝分裂原和潜在的化学预防靶点[10,28-29]。PGE2可与表皮生长因子共同发挥作用，一方面体现在对乳腺上皮细胞的分裂和增殖发挥促进作用，另一方面是可以对乳腺上皮细胞的凋亡发挥抑制作用[14]。PGE2还与机体免疫状态有关，主要体现在抑制淋巴细胞增殖、减小自然杀伤细胞的细胞毒性等方面，使肿瘤细胞在免疫监督功能受损的情况下更易于逃逸，因而使乳腺癌发生率增加。但阿司匹林可以通过减少PGE2产生来有效抑制乳腺癌细胞的增殖，并使免疫监督功能正常发挥作用[15]。上述机制表明，阿司匹林联合免疫治疗的抗癌效果较单独使用免疫治疗更显著[30]。有数据分析显示，在不经常使用NSAIDs的绝经后妇女中，高PGE2水平与乳腺癌的发生风险增加有关[31]。④炎症的相关机制：流行病学已证实约25%的癌症是由炎症引起，机体局部微环境可通过慢性炎症发生改变，并因此激活与多种炎症介质及蛋白相关的内源性和外源性信号刺激癌症的发生、发展。研究发现，丙二醛在局部炎症组织中表达增加，并通过引起碱基对替换和移码突变的方式导致癌变的发生[15]。因此，NSAIDs不仅可以对局部长期慢性炎症有消除作用，也可降低癌变的概率。⑤激素的相关机制：高雌激素水平作为乳腺癌的高危因素，NSAIDs的使用可以降低雌激素水平[32]。雌激素能够通过芳香酶相关基因在PG的作用下引发合成，而NSAIDs在发挥抑制PG生成作用的同时不仅可以减少雌激素的合成，且较低水平的PG也会抑制芳香化酶活性，血清雌激素水平下降使激素受体阳性肿瘤的发生率降低并延缓了肿瘤的生长和转移[7,33-34]。⑥乳腺丝抑蛋白(Maspin)的相关机制：近年研究发现，Maspin作为一种肿瘤抑制因子在正常乳腺上皮细胞中高表达，在乳腺癌细胞中低表达，且在动物和人类中均显示出抑制乳腺癌生长和转移的作用[35]。有研究证实，阿司匹林可以通过增加乳腺组织中的Maspin产生来抑制乳腺肿瘤的侵袭和转移[36-38]。

2 NSAIDs预防乳腺癌的循证医学证据

NSAIDs主要包括两种类型:传统的非选择性NSAIDs，可以同时抑制COX-1和COX-2，如阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸等；选择性NSAIDs，仅能抑制COX-2，如塞来昔布、尼美舒利等。在NSAIDs预防乳腺癌的相关研究中，阿司匹林作为重要的一部分取得了较理想的效果。低剂量阿司匹林在临床上多用于心血管疾病的预防，主要通过抑制COX-1发挥作用，而在预防乳腺癌的研究中还发现阿司匹林作为乳腺癌的预防和辅助性治疗药物不仅可以降低乳腺癌的发病率、死亡率，还对乳腺癌的复发、转移发挥抑制作用[5-7,33]。经常服用阿司匹林的女性患乳腺癌的风险较从未服用过阿司匹林的女性降低了约20%，较高的使用频率与较低的乳腺癌风险相关[1]，尤其针对肥胖女性的分析显示长期服用阿司匹林与乳腺癌发病风险呈负相关[39]。在相关的前瞻性临床研究中发现，长期服用阿司匹林与有良性乳腺疾病病史或乳腺癌家族史患者的乳腺癌发病率降低有关[33,40]。尽管大多数的结论支持阿司匹林可以有效预防乳腺癌，但目前关于阿司匹林能否作为乳腺癌防治药物仍存在争议，部分研究显示阿司匹林与乳腺癌的发病率和死亡率降低无关[12,41-43]。另有基于现存证据的分析显示，服用阿司匹林的乳腺癌患者中可能只有小部分可以获益[44]。对比阿司匹林预防乳腺癌的作用，非阿司匹林NSAIDs的相关研究结果并不明确，与乳腺癌风险之间的关系目前仍有争议，在Bardia等[1]的研究中，非阿司匹林NSAIDs对乳腺癌风险的影响与患者的雌激素受体、孕激素受体状态无关，风险没有降低与从未/罕见使用选择性COX-2抑制剂相关。另一项研究发现，乳腺癌风险与非选择性非阿司匹林NSAIDs之间无相关性，也不受非选择性非阿司匹林NSAIDs或选择性COX-2抑制剂使用时机的影响[13]。在联合使用阿司匹林和其他NSAIDs的分析中，仅观察到使用阿司匹林或同时使用两者的乳腺癌风险较低，这种模式对于所有激素受体状态的患者均一致[1]。而使用选择性COX-2抑制剂之前无论是否使用过NSAIDs，均与乳腺癌发生率无关，且无证据表明仅使用选择性COX-2抑制剂的女性患乳腺癌风险降低[13]。

3 NSAIDs治疗乳腺癌效果的循证医学证据

3.1NSAIDs与乳腺癌复发转移 流行病学研究表明，NSAIDs可明显降低先前接受过治疗的导管原位癌或浸润性癌患者复发和转移的风险[45-46]。分析乳腺癌复发的研究提示，早期复发是由血管微转移和单细胞激活引起，两种事件均由手术切除原发肿瘤引发[18]。而NSAIDs之所以能够显著降低先前接受过手术治疗患者的乳腺癌复发风险，可能归因于NSAIDs抑制了引发转移发展所必需的炎症过程。酮咯酸作为一种抗炎镇痛药，与乳腺癌患者术后最初几年内较好的无病生存率相关[18]，根据相关报道可以发现围手术期使用酮咯酸明显减少了早期复发和转移[47-48]。布洛芬在相关统计学研究中也显示出可显著降低乳腺癌复发风险，而使用其他非阿司匹林NSAIDs(萘普生、舒林酸、萘丁酮等)对复发风险的影响差异无统计学意义，但这些NSAIDs与布洛芬联用可降低疾病复发风险，且复发风险并未因绝经状态、体质指数、激素受体状态、癌症分期或化疗使用而有差异[45]。

3.2NSAIDs与乳腺癌患者生存 一项大型研究发现，NSAIDs的使用与全因或乳腺癌死亡率无关[49]。但在另一项健康研究中发现，使用NSAIDs的绝经后乳腺癌妇女的全因死亡率显著降低，而乳腺癌死亡率未显著降低[50]。有研究发现，使用阿司匹林可降低乳腺癌患者的总死亡率及乳腺癌相关死亡率[6,51]。在相关的Meta分析中，阿司匹林也显示出了可以减少乳腺癌复发、转移并使死亡率降低的作用[52]。有研究提及仅在随访结束前的0～6个月期间每天使用阿司匹林与未使用患者相比乳腺癌死亡风险显著下降，且在相同的时间段内间断使用阿司匹林与连续使用阿司匹林的患者相比患乳腺癌的风险增加[53]。综上所述，在使用除阿司匹林外的NSAIDs相关研究中缺乏更多有益于乳腺癌患者生存的有利证据，而阿司匹林的适当使用可能对乳腺癌患者的整体预后产生积极影响。

4 NSAIDs防治乳腺癌的风险获益分析

在全球分析中发现NSAIDs的使用与患乳腺癌的风险降低相关，这种关联在病例对照研究中较队列研究更强。阿司匹林可以降低患乳腺癌的风险，但高摄入量不会增加关联的程度[9]，而使用的频率(>4次/d)与患乳腺癌的风险降低相关[8]。长期口服阿司匹林的相关研究显示，其预防癌症的作用可以在规律服用3年后出现并可以将作用延续至停药后的5年左右，而且在开始治疗的5年后仍对降低癌症死亡率有效，并持续作用至停止治疗后10年[4-5]。阿司匹林作为临床心脑血管疾病预防与治疗中应用最为广泛的口服抗凝药，长期持续服用虽然会增加溃疡、出血等的发生风险,但对于坚持服用阿司匹林的心血管疾病发病风险高且出血风险低的患者其获益明显大于风险。因此,相关的风险获益分析也应进一步用于长期服用阿司匹林预防与治疗乳腺癌的研究中。长期服用阿司匹林虽然对乳腺癌患者有益,但同时也增加了出血和消化道溃疡的发生风险，而这些风险对于年龄>70岁的患者明显升高[5]，但是承担相关风险的同时也可使心血管不良事件总体发生率降低，其中心肌梗死发生率降低了21%[54]。虽然出血和消化道溃疡的风险是长期服用阿司匹林暂时无法规避的问题，但通过适度调整服用剂量、按时评估出血风险等方法可以降低相关风险的可能性。选择合适的乳腺癌患者可能是适当降低不良风险并提高获益的一项良好举措，如选择年龄<70岁，既往无胃肠溃疡病史、无幽门螺杆菌感染、无酗酒嗜好等出血风险较低的患者，或者一些心血管事件发生率较高的患者。但如果对大量健康人群预防性的给予阿司匹林等相关药物，则不仅要考虑个体在一生中罹患任何单一类型癌症的平均风险，还要考虑个体对于NSAIDs多种药理作用产生毒性的耐受能力。

5 结 语

NSAIDs在乳腺癌防治中发挥重要作用,有望成为有效进行癌症预防和控制的新方法。但目前仍有许多亟待解决的问题,如阿司匹林等NSAIDs对抗乳腺癌最佳适用人群的选择,药物服用的最佳开始年龄、有效且安全的剂量范围、持续服用的时间等,以及针对绝大多数不会罹患乳腺癌的健康人群采取长期的预防性治疗的科学性、整体获益效果的评估等。根据目前的相关结果分析，阿司匹林和其他NSAIDs的使用可能降低患乳腺癌的风险，特别是对于有乳腺癌家族史、既往乳腺良性疾病病史、肥胖、绝经或激素受体阳性等乳腺癌高危因素的患者。在预后方面，阿司匹林、酮咯酸和布洛芬等可对乳腺癌复发风险发挥防范作用,然而在生存方面NSAIDs的作用仍不明确。

总之，大部分的研究分析结果显示NSAIDs可以用于乳腺癌的防治，但是这些证据和结论多来自流行病学的相关研究。关于NSAIDs与乳腺癌风险之间相关性的研究也常会出现矛盾的结果，但目前尚不清楚导致这些差异结果的原因。相信NSAIDs在乳腺癌中的作用值得更多大规模的基础实验研究、大型和多中心的前瞻性随机临床对照试验等进行深入的探讨和论证。