韩乌日罕，刘可微，丽丽，郝玉琴

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古包钢医院皮肤性病科，内蒙古 包头 014010)

银屑病是一种慢性复发性皮肤炎症，无法治愈。有数据显示，欧洲银屑病患病率为0.73%～2.9%，美国为0.7%～2.6%，澳大利亚为2.3%～6.6%，中国约为0.47%[1]。银屑病的临床表型主要包括寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病以及红皮病型银屑病，其中寻常型银屑病是最常见的临床类型，约占90%[1-2]。寻常型银屑病是由表皮角质形成细胞过度增殖、异常分化、角化不全、免疫细胞浸润以及血管生成引起的境界清楚的红斑鳞屑性斑块[3]。目前认为银屑病病因与遗传易感性、环境触发因素以及皮肤屏障破坏、免疫功能障碍等多种因素有关，而银屑病最有危害的是并发的合并症(如心血管疾病、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、炎症性肠病和银屑病关节炎)，会导致寿命缩短[4]。目前，银屑病的治疗涉及多种策略，包括局部用药、系统用药、光疗和生物制剂。传统的治疗方法疗效有限，且紫外线照射等物理疗法长期使用会出现皮肤老化、色素沉着、皮肤癌，并增加白内障的风险。随着对银屑病发病机制研究的不断深入，目前公认的是白细胞介素(interleukin，IL)-23/辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)17轴在银屑病发病中起关键作用。而多种信号转导通路在银屑病发病机制中也发挥了重要作用，现就信号转导通路在银屑病中的作用予以综述。

1 激酶转导通路

1.1促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路 MAPK通路是最重要的中枢转导通路之一，MAPK响应细胞外信号并转导信号以进一步指导细胞中各种细胞因子和趋化因子的表达[5]。MAPK家族有4个亚家族，即胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2、c-Jun氨基端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)-1/2/3、p38 MAPK和ERK5，参与细胞内的重要功能(如细胞增殖、分化、基因表达和细胞凋亡)[5-6]。

研究发现，银屑病患者的微RNA(microRNA，miRNA/miR)-130a水平显著升高，而丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶40是miR-130a的直接靶标，miR-130a可能是通过直接调节STK40介导的核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路和间接调节SOX9(SRY-related HMG-box gene 9)介导的下游JNK/MAPK信号通路调节人角质形成细胞的活力、迁移和凋亡[7]。C10orf99是近年鉴定的人抗微生物肽，C10orf99蛋白水平在银屑病患者的皮损中以及咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损中均显著上调，且过表达的C10orf99通过激活ERK1/2和NF-κB两种促增殖通路，促进人角质形成细胞的增殖，而阻断C10orf99的表达可改善咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠的表皮增生、微血管生成和炎症细胞的浸润[8]。神经内分泌肽前动力蛋白2(prokineticin 2，PK2)在人银屑病和小鼠银屑病皮损中均高表达，但在其他自身免疫性疾病中则无显著变化，表明PK2是银屑病的特异性因子；MAPK信号转导对细胞生长、分化以及促炎细胞因子细胞应答的控制发挥重要作用，MAPK信号通路通过PK2的活化可能有助于角质形成细胞和巨噬细胞中IL-1的产生和细胞增殖；IL-1是炎症和银屑病的核心参与者，IL-1作用于邻近的成纤维细胞以诱导炎症级联反应和角质形成细胞的过度增殖[9]。有报道称，角蛋白16参与银屑病的发病机制，而沉默角蛋白16可通过抑制ERK信号通路抑制银屑病中的角质形成细胞增殖和血管内皮生长因子分泌[10]。

人趋化素样因子1是一种新发现的细胞因子，通过与CC趋化因子受体4的受体结合起作用，人趋化素样因子1的衍生肽C19和C27通过与CC趋化因子受体4的受体结合并激活MAPK/ERK通路，促进银屑病炎症中微血管内皮细胞的增生[11]。

富半胱氨酸61是一种参与类风湿关节炎发病机制的新型促炎因子，可激活下游p38 MAPK信号通路，诱导角质形成细胞中炎症细胞因子IL-1β的表达，从而促进银屑病的角质形成细胞活化[12]。磷脂酶Cδ1是一种在表皮中大量表达的磷酸肌醇代谢酶，过度活化p38 MAPK通路可使表皮中的磷脂酶Cδ1下调，从而削弱角质层的屏障功能，而用p38 MAPK抑制剂治疗可逆转由磷脂酶Cδ1下调引起的屏障缺陷，还可以减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损的炎症[13]。研究表明，与正常的皮肤相比，ERK和p38 MAPK的活性在银屑病皮损中被广泛检测到，而且表现出明显的核定位[6]。

以上研究结果均证实，MAPK信号通路与银屑病角质形成细胞活化、增殖、表皮增生、微血管生成等密切相关，且MAPK信号通路参与银屑病的发病机制，可成为潜在的治疗靶点。

1.2Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信号通路 JAK/STAT信号通路在20世纪90年代初被发现，JAK/STAT含有JAK蛋白[JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)]以及STAT蛋白[STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6]，JAK/STAT是细胞用于转导激素、生长因子和细胞因子信号的最重要的多效级联之一，JAK/STAT的信号转导还涉及细胞发育、生长和存活[14]。

角质形成细胞的异常增殖和炎症因子的分泌与银屑病慢性炎症皮损的形成有关。有学者检测发现，miR-17-92是一种调节细胞生长和免疫的miRNA簇，可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B促进角质形成细胞的增殖和细胞周期进程；银屑病病变中miR-17-92簇的表达增加主要由细胞因子激活STAT1信号通路而导致，且miR-17-92簇的水平与银屑病患者的疾病严重程度呈正相关[15]。有研究数据显示，在银屑病皮肤中STAT2及其活化表达增加，而在炎症性皮肤病(如特应性皮炎)中却未检测到STAT2活化/磷酸化的增加，表明STAT2激活对银屑病具有特异性[16]。

目前已知，皮肤中的IL-21水平与银屑病的严重程度相关，IL-21通过STAT3诱导角质形成细胞增殖[17]。另一方面，IL-22也通过激活STAT3引起银屑病角质形成细胞分化减少、增殖增加[18]。STAT3还涉及诱导角蛋白17的表达，角蛋白17被认为是银屑病的标志，因为它在银屑病病变表皮中过表达，但在健康表皮中却未发现[19]。与典型表皮增生(痒疹、慢性皮炎和扁平苔藓)相比，人类银屑病皮损中，特别是角质形成细胞核中的STAT3水平增加，而非银屑病炎性皮肤病(痒疹、慢性皮炎和扁平苔藓)皮损中的STAT3水平与正常表皮则无差异[18-19]。干扰素诱导蛋白16是一种先天免疫系统传感器，可影响角质形成细胞的功能。有学者发现，干扰素诱导蛋白16在银屑病患者的表皮角质形成细胞中过表达；此外，银屑病相关细胞因子(包括γ干扰素、肿瘤坏死因子-α、IL-17和IL-22)通过激活STAT3信号转导诱导角质形成细胞中干扰素诱导蛋白16上调[20]。CAV-1(caveolin-1)是一种分子量为22 000的膜蛋白，银屑病患者表皮中的CAV-1显著减少，而CAV-1减少可诱导银屑病中JAK/STAT通路的激活，进一步导致角质形成细胞增殖[21]。

以上这些研究结果均证实，JAK/STAT通路在银屑病发生、发展中发挥着重要作用，银屑病皮损中角质形成细胞异常增殖、炎症因子的分泌和免疫细胞的迁移等均与JAK/STAT通路有关。

1.3磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路是调节代谢、细胞增殖、存活和细胞凋亡的信号通路，并且在多种癌症中经常失调；在银屑病的病变组织中发现，PI3K活化触发3-羟基上的磷脂酰肌醇磷酸化为三磷酸磷脂酰肌醇，然后激活Akt激酶，促进角质形成细胞过度增殖并抑制分化[22]。mTOR存在于两种功能不同的蛋白质复合物(mTORC1和mTORC2)中，mTORC1可导致蛋白质翻译，mTORC2在反馈环中起作用，通过丝氨酸473上的磷酸化激活Akt，Akt反过来通过结节性硬化症复合物基因2和富含脯氨酸的Akt底物40的磷酸化激活mTORC1，从而促进角质形成细胞过度增殖和抑制分化[3]。研究发现，mTOR信号蛋白在银屑病皮肤中被上调，并且进一步观察到关节病型银屑病的角质形成细胞和滑膜成纤维细胞的增殖依赖于PI3K/Akt/mTOR激酶系统[23]。Patel等[24]发现，角质形成细胞释放促炎介质(如IL-6、CXC趋化因子配体8)和血管内皮生长因子是由mTORC介导的。高活性PI3K/Akt/mTORC1信号转导可能是通过抑制自噬导致银屑病发病[25]。自噬和更具体的核吞噬是角质形成细胞分化和成熟的重要机制。因此，高活性mTORC1抑制核降解并导致角化不全(核保留)是银屑病的标志之一[26]。IL-22还通过PI3K/Akt/mTORC信号转导通路诱导角质形成细胞增殖[27]。研究发现，人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因在银屑病皮损中的表达通过PI3K/Akt通路的过度活化而下调，并且与银屑病角质形成细胞的过度增殖有关[28]。mTORC信号转导作用于角质形成细胞增殖和分化间的转换。在基底层的角质形成细胞中，mTOR信号转导是有活性的，而且有助于控制增殖并防止分化，当细胞离开增殖区时，关闭mTOR信号转导，促进分化；在炎症条件下，这种转换被炎症细胞因子影响，阻止了适当的分化，同时通过Akt促进细胞大量增殖，导致银屑病样皮损[29]。由此可知，PI3K/Akt/mTORC1信号通路作为调节代谢、细胞增殖、存活和细胞凋亡的信号通路可促进银屑病角质形成细胞的过度增殖并抑制其分化。

2 其他信号通路

2.1NF-κB信号通路 NF-κB代表结构相关的真核转录因子家族，调节多种细胞过程，包括免疫应答、炎症、细胞凋亡、生长和发育[30]。蛋白磷酸酶6是一种限制G1期至S期进展的负调节因子。研究发现，蛋白磷酸酶6的抑制是银屑病中表皮过度增殖的关键因素，而这一作用的机制主要是通过NF-κB 诱导miR-31抑制蛋白磷酸酶6的表达，从而导致角质形成细胞增殖[31]。IL-32以多种方式促进炎症，IL-32可刺激肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6、γ干扰素和IL-8的产生，而寻常型银屑病和关节病型银屑病中IL-32的过表达可能与NF-κB的激活有关[32]。神经丛蛋白B2及其配体CD100最初被鉴定为在神经元发育过程中起作用的轴突导向分子，且CD100还参与各种免疫反应，在银屑病皮损中，角质形成细胞上神经丛蛋白B2的表达特异性增加，而CD100与神经丛蛋白B2的协同作用通过激活NF-κB促进角质形成细胞的炎症反应[33]。NF-κB抑制因子ζ是NF-κB靶基因的特异性转录调节因子，NF-κB抑制因子ζ的活化是银屑病相关基因表达所必需的，而核NF-κB抑制因子ζ的活化由NF-κB和STAT3介导；重要的是，NF-κB抑制因子ζ剔除的小鼠会出现促炎基因表达减少、免疫细胞浸润减少以及角质形成细胞过度增殖缺乏等[34]。在银屑病患者的皮损中miR-146a/b的表达增加，且miR-146a的表达由NF-κB诱导，而miR-146b是STAT3和(或)STAT1依赖性的[35]。

人胱天蛋白酶募集域蛋白(caspase recruitment domain-containing protein，CARD)14是一种由1 004个氨基酸组成的蛋白质，在家族性和非家族性银屑病病例中均发现了CARD14的突变，在角质形成细胞中过表达的银屑病相关CARD14突变体导致NF-κB活化增强，并使银屑病相关基因亚群CC趋化因子配体20、IL-8、IL-36γ上调[36]。视黄酸诱导基因Ⅰ作为RNA病毒的主要传感器之一而起作用，视黄酸诱导基因Ⅰ通过激活NF-κB信号通路导致IL-23产生，并在小鼠中引发银屑病样皮损[37]。以上研究结果证实，NF-κB信号通路作为重要的信号转导通路之一与银屑病角质形成细胞的炎症反应及促进银屑病相关的细胞因子密切相关。

2.2Wnt信号通路 Wnt信号转导通路是由多个信号转导分子介导的精细且复杂的信号转导通路。Wnt信号转导对于发育过程至关重要，包括细胞的增殖和分化等[38]。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)最初在中枢神经系统的细胞中被检测到，APP在哺乳动物表皮中的表达异常升高，且具有多种生物学作用(如促进角质形成细胞的黏附)[39]。APP在银屑病皮损中上调并重新分布，刺激角质形成细胞的增殖和活动，而Wnt5a可通过诱导APP导致银屑病中角质形成细胞更新和迁移增加[40]。Wang等[41]发现，用IL-36γ处理的人角质形成细胞可以模拟银屑病的炎症过程，IL-36γ可能通过与Wnt信号通路相关联，在抑制分化和促进炎症反应中发挥关键作用。有学者对寻常型银屑病患者未受影响的皮肤和皮损进行了活组织检查，结果发现，Wnt5a在皮损中的表达是正常皮肤中表达的4倍[42]。Wnt5a可能在银屑病皮损中显著诱导血管变化，影响表皮增殖，并在炎症反应的扩增中发挥作用[42-43]。

2.3Notch信号通路 Notch信号通路由4种类型Notch受体(Notch-1、Notch-2、Notch-3和Notch-4)、5种类型的配体(Jagged-1、Jagged-2和Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4)以及DNA结合蛋白CSL组成，Notch信号通路在细胞分化、增殖和凋亡中起重要作用，并且与炎症相关[44]。Jagged-1蛋白是细胞表面的跨膜蛋白，广泛存在于外周免疫系统的不同细胞中，在外周CD4+T细胞的激活、增殖和分化中起重要作用。Jagged-1蛋白与Notch受体结合激活Notch信号通路并促进表皮增生，而Jagged-1的表达在银屑病患者皮损中显著上调，因此Jagged-1蛋白介导的Notch信号通路可能参与银屑病角质形成细胞的过度增殖和免疫系统的异常激活[45]。许多研究已经报道了在银屑病病变和外周循环中Th17细胞和IL-17A的表达显著升高，且与疾病的严重程度呈正相关；同时发现，在银屑病样皮损中Th17细胞是Notch信号转导通路的有效调节靶标，阻断Notch信号可显著降低IL-17A的表达[46]。以上研究均表明，银屑病的发生、发展与Notch信号通路有一定的相关性，可成为潜在的治疗靶点。

2.4转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad通路 TGF-β是调节细胞生长和分化的多能细胞因子，在人体组织中已识别出3种TGF-β亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[47]。TGF-β信号从其膜受体至胞核的细胞内信号转导由多种 Smad分子介导或调节[48]。Smad蛋白家族的9个成员可分为3类：第一类是受体调节型Smad，由Smads、Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8及Smad9组成，这一类受体可被直接磷酸化发挥作用；第二类是共同调节型Smads，即Smad4，主要通过与受体调节型Smads结合参与信号转导；第三类是抑制性Smad，由Smad6和Smad7构成，这一类Smad与第一类结构相似，主要的功能是抑制受体调节型Smad的磷酸化[49]。

TGF-β具有抑制角质形成细胞增殖的作用，对维持表皮内环境的稳定具有重要意义[47]。但有研究发现，寻常型银屑病皮损中Smad2和Smad3信使RNA的表达水平均显著低于正常对照皮肤，而Smad7的表达水平与之相反，使TGF-β对角质形成细胞的抑制作用难以发挥，有助于银屑病中角质形成细胞过度增殖状态的形成[50-51]。

皮肤是TGF-β1的重要靶标组织，并且在表皮角质形成细胞中检测到了TGF-β1受体。TGF-β1在银屑病早期可刺激成纤维细胞生长，并诱导血管生成和血管舒张，且银屑病患者表皮和血清中的TGF-β1水平均升高，并与疾病的严重程度密切相关[47]。有研究者用转基因小鼠模型进行实验，结果发现，使用Smad3抑制剂局部治疗可阻断TGF-β信号转导，并可大量降低TGF-β1和IL-6、IL-23以及IL-17A水平，引起T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润减少，并中止皮肤的纤维化过程，进而有助于减缓银屑病的进展[52]。角蛋白17在银屑病皮损中高表达，并且在疾病发病机制中起关键作用。有研究发现，在银屑病皮损中角质形成细胞的TGF-β/Smad信号轴可调节角蛋白17表达和细胞增殖[53]。可见，TGF-β/Smad信号通路在银屑病发病机制中发挥着错综复杂的作用，但最终结果是导致角质形成细胞增殖。

3 小 结

对抗IL-17、IL-23或肿瘤坏死因子-α的生物制剂对银屑病有良好的疗效和安全性，且生物制剂起效迅速、持续时间长、治疗周期长且不会复发，为治疗银屑病提供了很大帮助，也使银屑病患者的生活质量得到了显著改善。但由于患者的适用性存在一些限制以及生物制剂成本高、价格昂贵等客观条件，严重影响了生物制剂的大范围推广应用。而MAPK抑制剂、JAK/STAT抑制剂等可显著改善银屑病症状，目前已应用到临床试验中。未来，还需要寻找更理想的银屑病靶向治疗方法、研究更多适用范围广、成本低、价格低廉的靶向药物，为银屑病患者带来新的希望。