孟庆娥，许尤琪，蒋晨露，师瑞瑞，方 祯

(1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第二附属医院 肿瘤科，江苏 南京 210017)

原发性肝癌是全球恶性肿瘤死亡率中位列第2位的恶性肿瘤, 据2018年全球癌症死亡率数据统计分析，原发性肝癌患者死亡率高达8.2%，其中男性肝癌患者死亡率为10.2%，女性肝癌患者死亡率为5.6%[1]。近年来随着医学的发展，不断涌现出治疗肝癌的新理念新方法，但目前最为有效的早、中期肝癌治愈的根治性治疗手段仍以肝切除、肝移植和局部消融为主,其中手术治疗是延长其生存期的最重要治疗手段[2]。然而肝癌手术的远期疗效并不理想，究其原因是术后复发率和转移率极高[3]。Yo-Ichi Yamashita等[4]研究发现肝癌术后5年内复发率高达77%。对于肝癌复发的治疗，西医首选手术再切除，其次为微创局部消融治疗、介入治疗或其他治疗[5]。在防治术后复发转移方面，通过化疗及在其他治疗方面进行了一系列的研究，如放射治疗(外照射和粒子植入)、靶向治疗(索拉菲尼为主)等，但疗效并不理想[6]。中医药在防治术后复发转移方面，也进行了大量的研究，表明其在防治肝癌术后复发转移方面发挥了积极的作用，现将近年来中医药防治肝癌术后复发转移的临床及实验研究综述如下。

1 临床研究

在临床研究方面，依据患者证候结合临床医生的自身经验，通过辨证施治利用单药、复方以及中西医结合等方法防治肝癌术后复发及转移，取得了一定疗效。

1.1 辨证施治

吴煜[7]认为肝郁脾虚是肝癌术后的总病机，在此基础上临证又可分为脾肾两虚、肝肾阴虚、脾虚痰凝等多种证型,基本治则为疏肝健脾，并随证加减施治。张照兰[8]认为肝癌术后的基本病机为正虚邪恋，治疗的基本原则为扶正祛邪,治疗时以扶助正气为主，兼以软坚散结、化瘀解毒。何世东[9]认为肝癌手术及术后化疗的患者多正气虚弱为重,正虚中尤以脾肾亏虚为主，治疗以扶正尤以扶脾为主,兼以补肝肾、祛邪。

1.2 单药治疗

赵娜[10]将60例肝癌术后复发患者随机分为治疗组(单味树舌煎剂联合TACE)30例，对照组(单纯TACE)30例，治疗期为4周，统计发现治疗组总有效率达83.33%，明显高于对照组的60.00%,且治疗组血KPS评分、AFP、肝脏功能、瘤体大小的改善程度均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。刘源等[11]将204例肝癌患者随机分为对照组(87例)和治疗组(117例)，对照组给予常规支持治疗，治疗组在对照组的用药基础上给予消癌平注射液(主要成分为乌骨藤)治疗(每日1次静脉滴注)，治疗4周后，评价所有患者临床疗效、不良反应发生情况及治疗前后血清肿瘤标志物(AFP、CA199、CEA、AFU、CA125)水平的变化，结果发现对照组和治疗组患者总有率分别为44.8%、79.5%，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，且消癌平注射液能降低肝癌患者血清标志物含量，抑制肿瘤细胞的恶性增殖、迁移。

1.3 中成药及中药复方治疗

何津等[12]观察复方苦参液对预防肝癌患者术后复发的治疗效果，将196例接受肝切除术的原发性肝癌患者随机分为研究组和对照组，对照组术后进行预防性TACE，研究组在对照组的基础上加用复方苦参注射液，观察两组患者肿瘤复发情况及生存率，结果显示研究组患者的2年复发率低于对照组 (P<0.05)，说明复方苦参注射液可降低肝癌切除术后 2 年内的复发率。钟崇等[13]将160例肝癌根治术后复发的患者随机分为两组，对照组仅予以TACE治疗，治疗组在TACE基础上加用健脾化瘀中药联合治疗。随访5年内患者生存率，结果显示治疗组患者1、3、5年生存率分别为87.5%、27.5.6%和15.5%;对照组1、3、5年生存率分别是70.0%、18.0%和6.8%,两组差异有统计学意义(P<0.05)，从而证实健脾化瘀法中药联合TACE治疗肝癌术后复发患者可有效提升患者生存率。

2 实验研究

中医药防治肝癌术后复发转移方面已进行了大量的研究工作，目前发现其具有阻滞肝癌细胞周期、诱导肝癌细胞凋亡、抗血管生成、调节信号通路、改善免疫功能等作用[14]。

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

陈曦[15]研究片仔癀通过调控细胞增殖、调亡相关蛋白Bcl-2/Bax比例、CyclinDl、CDK4和mir-483-5p及其靶基因CDKN1A(P21)表达进而抑制肝癌干细胞生长和诱导细胞调亡，从而抑制肝癌细胞生长。刘国龄[16]研究发现姜黄素、索拉菲尼联用比单药组对肝癌细胞系 HepGA-2细胞的增殖抑制作用更强。且两药联用能通过抑制 PI3K/AKT/ mTOR 信号通路，从而加快肝癌细胞系 HepG-2细胞自噬，同时两药联合诱导肝癌细胞自噬具有协同作用。阮月璐[17]研究发现健脾化瘀法中药可抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖、活性和侵袭迁移，可有效降低肝癌复发转移率。

2.2 诱导周期阻滞与凋亡

董孟佳[18]研究发现健脾活血方可显著升高促凋亡基因BaxmRNA的表达，降低肝癌细胞SMMC-7721凋亡抑制基因Bcl-2mRNAB和Survivin的表达，从而实现抗肿瘤复发转移的作用。杨静波等[19]研究发现苦参碱和氧化苦参碱均可提升SMMC-7721肝癌细胞增殖抑制率和凋亡率，可达到抑制肝癌复发转移的效果。张霞等[20]研究发现华蟾素注射液可能通过上调Bax及下调Bcl-2这两种蛋白的表达，阻滞细胞于G0/G1期，诱导人肝癌肿瘤细胞 HepG 2凋亡，从而达到延缓肝癌复发转移的疗效。

2.3 调节免疫

李媛媛等[21]研究发现癌痛消方可通过提高移植型肝癌大鼠的T淋巴细胞免疫功能，改善机体的免疫抑制状态而发挥抗肿瘤作用。李蕊等[22]研究发现清肝化瘀颗粒既可以降低CD4+、CD25+、Treg细胞水平，也可以降低IL-10水平，证实了清肝化瘀颗粒可通过调节免疫功能，抑制免疫抑制因子以发挥其抗肿瘤作用。陈小云[23]研究发现敷和备化方能够一定程度上提高原发性肝癌TACE术后NK细胞及T淋巴细胞亚群细胞水平,从而保护肝功能,达到改善肝癌术后患者临床症状和提高其生存质量的疗效。

2.4 抑制肿瘤血管生成

曾荣耀[24]通过建立大鼠原发性肝癌缺氧模型，发现姜黄素可减少VEGF蛋白的表达，降低VEGF受体活性，抑制血管生成，起到抑制肿瘤侵袭与转移的作用。林清标等[25]研究发现竹节香附素A通过抑制人肝癌HepG2细胞分泌VEGF蛋白、阻断血管生成，达到抑制肝癌细胞生长增殖的作用。陈钰[26]研究发现南蛇藤茎乙酸乙酯提取物(COE)可下调Notch1表达,抑制肝癌细胞的上皮间质化(EMT)，减少血管生成拟态(VM)形成，从而达到抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生长的效果，证实COE可抑制肝癌复发与转移。

2.5 调节信号通路

孙超等[27]研究发现白花蛇舌草有效成分HMA通过抑制IL-6/STAT3信号通路，抑制和诱导肝癌HepG-2细胞凋亡。王宗明等[28]研究发现柴胡皂苷D(SSD)可以通过负调控 mTORC 信号传导通路诱发肝癌细胞自噬性死亡，从而发挥抗肿瘤活性。高业博[29]研究发现鳖甲煎丸化裁方借由IL-6介导的JAK2/STAT3JA信号通路，间接调节肝癌上皮间质转化特征分子表达，减少肝癌上皮间质转化，降低肝癌侵袭和转移能力。

2.6 增效减毒作用研究

陈晓珩[30]研究发现参芪扶正注射液在治疗肝细胞癌的过程中,可以通过提高STAT1的基因表达,达到针对IFN-α的增效作用。吕心明等[31]研究发现黄芪多糖联合放疗有增敏作用，能够抑制肿瘤生长、延长移植瘤小鼠生存期、提高小鼠的免疫功能。吴婷婷等[32]等研究发现补肾健脾方能够减轻索拉菲尼对机体血液系统的毒性反应，抑制肝癌复发瘤体生长。

2.7 逆转多药耐药

廖作庄等[33]研究发现白花蛇舌草注射液通过下调络氨酸,从而逆转BEL-7402/5-FU细胞的多药耐药性，达到抗肝肿瘤的作用。胡礼仪等[34]研究发现白芍总苷通过抑制HDAC3的表达，引起MDR1表达下调，从而逆转肝癌细胞BEL-7402/ADM的耐药性。吴艳林等[35]研究发现人参皂苷Rh2可能通过增加细胞内药物积累、介导Bax/Bcl-2信号通路以降低MDR1以及P-gp表达，从而有效逆转 HepG2/ADM 细胞的多药耐药性。

2.8 对PD-1表达的影响

苏乐[36]研究发现健脾化瘀方能够通过上调miR-570，来抑制B7-H1/PD-1通路，逆转其负性反馈机制，促进肝癌向休眠转归，进而达到防治肝癌术后复发的作用。张海桥[37]研究发现龟鹿二仙胶不仅能够降低肿瘤细胞诱导的T细胞PD-1表达水平上调,同时还能够抑制顺铂诱导的CTLL-2细胞凋亡,从而减少化疗引起的免疫抑制,保护患者细胞免疫,有利于治疗肿瘤。刘晓斌[38]研究发现人参皂苷能显著下调人肝癌裸鼠皮下移植瘤组织中PD-1的表达,与姜黄素的联用能进一步加强抑制PD-L1、MMP-9和NF-κB等蛋白表达的作用。沈青等[39]研究发现冬凌草甲素除了直接的杀伤作用外,还有可能通过影响CD8+T、CD4+T表面PD-1的表达，提高CD8+T的杀伤作用,降低CD4+T细胞的炎症特性发挥抗肿瘤免疫应答功效，从而起到对小鼠H22肝癌细胞显著的体内抑瘤作用。

3 结语

中医药防治肝癌复发与转移有良好的临床疗效，具有不良反应小、耐药性弱、经济负担低等优点。然而中药复方的成分复杂，各单药组成剂量没有统一标准，不良反应、毒副反应与剂量之间的关系较为模糊，这些都值得深入研究。结合现代先进科学技术与临床实践基础，筛选出中药的有效成分，使中药更高效地发挥其长处，是临床及研究人员需要努力的方向。