何仁颖,何威,张斌,3

(1.陆军军医大学第二附属医院皮肤科,重庆 400037； 2.重庆市人民医院皮肤科,重庆 400014；3.重庆市中医院/重庆市第一人民医院皮肤科,重庆 400011)

甲状腺激素是一种重要的基础性激素，主要由甲状腺滤泡上皮细胞合成、贮存和分泌。它对调节细胞的增殖分化、促进机体新陈代谢、维持体温、调节生长发育等起重要作用。目前研究发现,甲状腺素受体在全身各器官和组织中广泛分布[1]。在皮肤的主要构成细胞中,甲状腺素受体的两种亚型甲状腺素受体α和甲状腺素受体β的表达水平较高，可见甲状腺素在调节表皮功能方面发挥重要作用。

在皮肤的发育过程中，甲状腺激素也发挥重要的作用[1]。在胚胎时期，甲状腺激素的缺乏可导致表皮、真皮、毛囊的发育和分化障碍。在调节皮肤功能方面，甲状腺激素主要调节表皮角质形成细胞的增殖、角蛋白相关基因的表达、真皮胶原的生成、毛发生长，促进创伤愈合等。甲状腺激素水平升高或降低均可使皮肤结构和功能发生改变，从而导致疾病的发生[2]。甲状腺功能失调通常与皮肤疾病关系密切，在结缔组织病(如系统性红斑狼疮、皮肌炎等)，大疱病性皮肤病(如天疱疮、类天疱疮等)，血管性皮肤病(如过敏性紫癜、变应性皮肤血管炎等)，红斑鳞屑性皮肤病(如银屑病、多形红斑、红皮病等)，皮肤附属器疾病(如斑秃、痤疮等)，色素障碍性皮肤病(如白癜风、黑变病等)中均存在不同程度的甲状腺功能失调。进一步的研究发现,在机体生长发育和细胞增殖分化过程中三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)对靶基因的调控作用主要通过甲状腺素受体介导来实现,在细胞膜、突触、线粒体和内质网中广泛分布着T3的作用位点[3]。现对甲状腺激素及其调节激素在皮肤中的表达情况、相互作用和可能的机制进行综述。

1 甲状腺激素及促甲状腺激素在皮肤中的表达

在表皮角质形成细胞、真皮成纤维细胞、立毛肌细胞、平滑肌细胞、皮脂腺细胞和构成毛囊的多种类型的细胞中均存在T3的作用位点。甲状腺激素受体在细胞内的作用与T3水平和甲状腺激素受体的类型以及结合状态等相关[4]。甲状腺激素在调节皮肤的发育和维持皮肤功能方面均发挥重要作用,主要表现在调节毛发生长、加速创伤愈合、促进表皮角质形成细胞的增殖及影响角蛋白相关基因表达等方面[1]。甲状腺激素功能失调会影响皮肤的结构和功能。国外学者研究发现,在构成皮肤的细胞和组织中至少存在促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、TSH受体、TSH释放激素、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白以及钠钾转运体等下丘脑-垂体-甲状腺轴相关基因的表达。在角质形成细胞、真皮成纤维细胞、黑素细胞以及黑素瘤细胞中均有甲状腺球蛋白的表达[5]。另有研究表明,在甲状腺细胞中至少存在叉头框蛋白E1、配对盒子8和甲状腺转录因子1三种甲状腺特异基因的表达[6]；此外,甲状腺转录因子1还表达于鼠表皮角质形成细胞和人毛囊中,但具体作用机制目前尚不清楚[7-8]。

TSH是一种由垂体促甲状腺细胞合成和分泌的异三聚体糖蛋白，主要通过与TSH受体相结合对甲状腺细胞的生长、增殖和分化发挥调节作用。TSH受体是G蛋白偶联受体超家族成员之一,主要有Gs、Gq、Gαs、Gαq四种亚型,不同亚型作用也不同。其中通过激活腺苷酸环化酶,Gs可促进环腺苷酸的合成增加；通过激活磷脂酶C,Gq可使蛋白激酶C活性增加。TSH水平可调控TSH受体基因的表达,TSH水平升高可以促进TSH受体信使RNA的表达,反之，TSH受体信使RNA表达降低。研究发现,TSH受体在人头皮皮肤间质中有表达,而在人毛囊中TSH受体和甲状腺球蛋白的表达仅局限于间质细胞的毛囊皮脂腺单位,在毛囊角质形成细胞和成纤维细胞中均不表达[7]。在人类非头皮皮肤的角质形成细胞和成纤维细胞中存在功能性TSH受体蛋白表达。其中表皮的上层是TSH受体的主要分布部位,提示在角质形成细胞的分化过程中TSH/TSH受体轴可能发挥一定的调节作用[9]。TSH可能通过对细胞内环腺苷酸的聚集作用达到刺激角质形成细胞增殖的目的,但在成纤维细胞中则没有此变化,提示TSH对成纤维细胞的作用可能通过其他途径来实现[5]。

2 甲状腺激素对皮肤增殖的影响

2.1对成纤维细胞的影响 有研究发现，甲状腺激素对皮肤增殖的影响是通过与甲状腺素受体α和甲状腺素受体β的相互作用介导的[5-6]。甲状腺激素对皮肤的作用与其作用方式密切相关。在SKH-1小鼠和CD小鼠中,当T3局部外用于小鼠皮肤时会导致局部表皮、真皮明显变厚,毛发生长明显；而T3通过腹腔注射作用于小鼠时会导致表皮明显变薄,毛发明显减少。这可能与转运过程中激活了其他相关的抑制因子或甲状腺激素在此过程中被降解相关。在体外培养中发现,向单独培养的皮肤角质形成细胞中加入T3可刺激细胞的增殖；而向共同培养的角质形成细胞和成纤维细胞中加入T3，角质形成细胞的增殖受到抑制[4]。提示,成纤维细胞可能在甲状腺激素的刺激下产生转化生长因子-β1等细胞因子来抑制角质形成细胞的增殖[7]。由此推测,在不同途径使用甲状腺激素时,真皮成纤维细胞对皮肤产生的作用不同。

2.2对角质形成细胞的影响 在体外培养的角质形成细胞中加入脱碘酶抑制剂可使细胞的增殖受到抑制。如果加用T3其抑制状态则可明显减轻,但加用甲状腺素(thyroxine,T4)则抑制状态改善不明显。由此可见,脱碘酶抑制剂对角质形成细胞的抑制作用可能是通过抑制T4转化为T3来实现,表明T3直接作用于角质形成细胞会引起细胞的增殖[8]。进一步研究发现,局部外用甲状腺激素类似物3,3,5-三碘甲状腺乙酸后,角质形成细胞内细胞周期蛋白 D1的表达增加,促进表皮细胞由G1期进入S期,从而刺激角质形成细胞的增殖,使小鼠皮肤明显增厚。另一方面,在使用3,3,5-三碘甲状腺乙酸处理体外培养的角质形成细胞或小鼠皮肤后发现,细胞分化标志物酪蛋白激酶1的表达明显降低,提示甲状腺激素可以抑制表皮角质形成细胞的分化[9]。因此,在调节表皮细胞增殖过程中，甲状腺相关激素发挥重要作用。

3 甲状腺激素对真皮的影响

随着年龄的增长,真皮的中胶原含量减少,这与成纤维细胞数量的减少和真皮成纤维细胞中甲状腺激素受体α和β的表达降低密切相关[9-11]。由此可见,甲状腺相关激素及其受体在调节成纤维细胞的表达和胶原生成的过程中发挥重要作用。

临床上,患者长期使用糖皮质激素软膏会引起皮肤萎缩。持续使用糖皮质激素软膏外用治疗3～4 d后,真皮中前胶原产量降为原有的20%,停用激素后数周可恢复。前胶原是胶原的前体,是皮肤中的主要结构蛋白。前胶原含量的减少可能是外用糖皮质激素导致皮肤萎缩的重要原因。有研究发现,局部外用3,3,5-三碘甲状腺乙酸可以显著提高组织中前胶原含量,进而减少皮肤萎缩的发生[9]。此外,在外周组织中,T3的主要来源是在脱碘酶作用甲状腺激素脱碘所得。如果脱碘酶的活性受到抑制,局部可能会出现甲状腺功能减退症的皮肤表现。地塞米松是一种糖皮质激素,同时也是一种很强的脱碘酶活性抑制剂,激素对脱碘酶的抑制会导致皮肤萎缩的发生[10]。这也是长期使用激素导致皮肤萎缩的原因之一。因此,在理论上,糖皮质激素联合甲状腺激素使用可减少皮肤萎缩等不良反应,但其可行性仍需要进一步临床验证和观察。

4 甲状腺激素及TSH对毛囊的影响

4.1对毛发生长的影响 大多数甲状腺功能减退症患者的表皮变薄,头发明显脱落，提示甲状腺激素水平的变化不仅影响表皮增殖,还影响毛发的生长。毛囊是哺乳动物体内对激素(甲状腺激素、垂体激素及性激素等)最敏感的组织之一[12]。甲状腺功能异常及血清TSH水平变化可导致头发结构和功能改变，如休止期率升高,头发直径的改变,头发变得干燥、脆弱、粗糙,毛球细胞增殖减少以及脱发的产生[13-14]。

既往研究发现,人毛囊生长期的过早终止是大多数临床脱发疾病的重要基础[15-16]。人类头皮毛囊中存在甲状腺转录因子1和甲状腺球蛋白两种TSH受体主要作用靶基因的转录。在体外培养中,人毛囊和真皮乳头成纤维细胞在TSH的刺激作用下促使环腺苷酸水平升高,细胞色素C氧化酶1、α平滑肌肌动蛋白、角蛋白5和结缔组织生长因子等不同基因表达改变。但由于TSH受体在人类头皮毛囊的间充质中表达,TSH的刺激不会改变毛发的生长参数，即毛干生长,毛发基质增殖/凋亡和毛囊色素形成[14]。

研究发现,系统性使用甲状腺激素小鼠的毛发量在生长期和休止期均减少,毛发再生时间缩短,但毛发的长度无明显变化[2]。也有研究表明,甲状腺激素可以显著延长毛发生长期和延迟凋亡驱动的人毛囊退化(即退行期)的发生,还能加速毛发从休止期进入生长期,从而加速毛发生长[17]。但如果甲状腺激素水平显著升高,又会抑制毛发生长,其具体的机制目前仍不十分清楚。

4.2在调节毛囊生长周期中的作用 T3和T4不仅在调节毛囊上皮细胞增殖和凋亡过程中发挥重要作用,在角蛋白的表达和毛囊色素的形成等方面也有调节作用。甲状腺激素还可以延长毛囊生长期,刺激毛囊间角质形成细胞的增殖,毛发色素增多[2]。进一步研究表明,T4可能通过下调转化生长因子-β2延长毛发生长期[18]。转化生长因子-β2是生长期结束的关键因子,是调节人类毛囊和毛发生长周期的主要因素。甲状腺激素还可以通过下调毛囊内转化生长因子-β2的表达调节毛发间角质形成细胞的增殖和凋亡[18]。此外,T3/T4均可引起细胞角蛋白6升高,细胞角蛋白14降低,使毛囊内色素合成增加[18]。临床上有部分患者体外使用T3后毛发颜色加深,其具体机制有待进一步研究。值得注意的是,TSH释放激素、TSH、T4和T3均会增加细胞色素C氧化酶1的线粒体编码亚基1、呼吸链复合物Ⅳ、线粒体转录因子A和Porin的亚基等相关基因和蛋白质的表达。T3/T4和TSH可刺激人毛囊角质形成细胞中ATP产生,并增加人毛囊角质形成细胞中活性氧类清除剂(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶2)等转录,减少活性氧类的产生,改变滤泡内线粒体能量代谢[19-20]。另有研究表明,合成的甲状腺激素受体调节剂KB2115可以预防休止期脱发,减少毛发进入退行期,使毛发基质中Ki67+(即增殖)细胞百分比显著增加,而头发基质细胞凋亡百分比保持不变，KB2115还可以使毛球黑色素含量增加；另外,KB2115可显著增加卵泡内原位酪氨酸酶的活性和黑素限速酶的生成[12,21]。KB2115的这种色素效应可延长毛发生长初期相关的滤泡内黑素生成[12,21]。KB2115还可显著降低毛囊外根鞘中转化生长因子-β2和滤泡内胰岛素样生长因子1的表达[22-23]。

由于KB2115不显著改变细胞色素C氧化酶1免疫反应性,对能量代谢的影响有限,对线粒体编码细胞色素的表达影响较小。与T4相比,KB2115对人毛囊中线粒体生物学相关基因(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α和β)和线粒体肌酸激酶1A的上调作用影响更小。因此,KB2115比T4对人类毛囊角质形成细胞线粒体活性参数的影响明显减少,全身不良反应也减少[24-28]。因此,KB2115可能成为治疗脱发性疾病有前景的药物。

5 甲状腺激素对创伤修复的影响

创伤修复包括炎症反应、组织增生、肉芽形成、再上皮化和结缔组织重构等多个阶段,是一个复杂的病理生理过程。其中角质形成细胞的增殖和上皮化是创伤修复的关键。在创伤的修复、愈合过程中甲状腺激素是重要的参与者[29]。甲状腺功能减退小鼠创伤愈合能力降低,愈合时间明显长于正常小鼠,使用T3后可加速创面的愈合,使其愈合时间明显缩短[29]。这一现象可能的机制是在T3刺激下,损伤部位增殖相关的细胞角蛋白6、细胞角蛋白16、细胞角蛋白17的表达水平明显升高；但在甲状腺功能减退的小鼠中,细胞角蛋白6的表达明显降低,如果外用高于生理剂量的甲状腺激素可明显上调细胞角蛋白6表达,促进创伤的修复[29]。在甲状腺素受体α/甲状腺素受体β缺陷小鼠中则表现为角质形成细胞增殖减少,再上皮化延迟和伤口愈合障碍等[30]。人毛囊角质形成细胞是T3的作用靶点,使用T3刺激毛囊角质形成细胞,可上调其增殖,促进其迁移从而加速创面的修复。因此,甲状腺激素在伤口的修复、愈合过程中起重要的调节作用[29]。在促进损伤修复方面,外用甲状腺激素类的药物可能成为一种新的治疗选择。

6 展 望

甲状腺激素及其相关激素与皮肤疾病关系密切,在许多皮肤疾病患者中,甲状腺功能存在异常。甲状腺激素及其相关激素不仅在维持皮肤的正常结构、生理功能和新陈代谢等方面起重要作用，在调节表皮增殖、促进真皮胶原合成、加速创伤愈合、调节毛囊功能和促进毛发生长过程中也发挥重要作用，但目前其具体机制尚不明确。后续研究中深入地阐明两者之间的相关机制,将对寻找疗效更好、不良反应更小的治疗药物提供新思路,为临床治疗提供更多选择。