余雅，杨定平

(武汉大学人民医院肾病内科，武汉 430060)

糖尿病在全球范围内发病率越来越高，未来几十年，全球糖尿病患病率将继续上升，从 2015 年的 4.15 亿例将增加到 2040 年的 6.42 亿例[1]。约40%糖尿病患者会发生糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)[2]。目前延缓DKD进展的主要手段包括强化血糖管理，控制血压，减轻体质量，调脂，使用肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻断剂通过抗高血压和抗蛋白尿作用延缓DKD的进展，但是它们的益处有限，心血管并发症和终末期肾脏病事件的残余风险仍然很高。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制药同时具有降血压、改善脂代谢、减轻体质量、降尿酸、降尿蛋白等作用，并有可能延缓肾功能衰退的进展。目前研究认为它可能通过多种机制发挥肾脏保护作用，包括恢复肾小球反馈机制和降低肾小球高滤过，减少高血糖引起的炎症和纤维化标志物等。笔者综述DKD的研究进展及有关SGLT-2抑制药的肾脏保护作用机制。

1 DKD

DKD是导致终末期肾病的主要原因，在高收入国家，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 的总患病率约为10%，随着人口年龄的增长和糖尿病的发生，这一比例预计会上升[3]。在 1 型糖尿病患者中，DKD的患病率约为40%，2 型糖尿病确诊 10 年后，约 25%患者发生 DKD[2]。DKD是根据尿白蛋白升高和(或)预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降，同时排除其他CKD而作出的临床诊断。MOGENSEN 等[4]根据肾小球滤过率和尿白蛋白排泄量的变化将 DKD 分为5 个阶段，I期：由高血糖引起的肾小球高滤过和肾体积增大；II期：尿白蛋白排泄正常，但肾小球出现组织学异常，没有临床症状。Ⅲ期：初期肾病阶段，尿白蛋白丢失(30～300 mg·d-1)；IV期 ：明显的蛋白尿(>300 mg·d-1)；Ⅴ期：终末期肾病，需要肾脏替代治疗。DKD的病理生理是复杂的、多因素的，可能是炎症、氧化应激和表观遗传因素的综合作用[5-6]。环境因素，包括代谢(胰岛素抵抗、高血糖、高血压、肥胖和血脂异常)和血液动力学(超滤)，以及遗传易感性，都会导致促氧化、促炎症和促纤维化通路的激活[7]，这些因素导致活性氧水平升高、蛋白激酶 C 激活、转化生长因子-1(TGF-1) 上调、血管生长因子(如血管内皮生长因子-α和血管生成素)失调、晚期糖基化终产物和脂肪细胞因子的形成、自噬活性的降低[8]。这些改变导致细胞外基质沉积，肾小球基底膜增厚和系膜扩张，肾小管萎缩及细胞凋亡，肾间质炎性浸润，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化[9]，同时伴肾周毛细血管稀疏，出入球小动脉壁玻璃样变。

2 SGLT-2抑制药

在正常生理过程中，肾脏通过葡萄糖利用、糖异生和葡萄糖重吸收调节葡萄糖稳态发挥重要作用[7]，肾脏葡萄糖重吸收是肾脏中葡萄糖稳态的主要途径，生理情况下每天通过肾脏过滤葡萄糖180 g。由于有效的重吸收系统，98%～99%的葡萄糖被重吸收。SGLTs包含SGLT-1 和 SGLT-2 。SGLT-2 转运体位于肾近曲小管第一段的管腔侧，是一种高容量、低亲和力的转运体，以1：1 的化学剂量比将钠离子和葡萄糖从小管腔转运至细胞内，它负责约 90 %葡萄糖的重吸收。其余10%的葡萄糖被位于近端小管更远端段的低容量、高亲和力 SGLT-1 转运蛋白重吸收[1-10]。目前达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin) 和恩格列净(empagliflozin)在美国和欧洲注册临床使用。依格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofugliflozin)和鲁格列净(luseogliflozin) 在日本上市，ertugliflozin 和 sotugliflozin 联合 SGLT-1 SGLT-2 抑制药正在研究中。

3 肾脏保护通路

目前越来越多的证据支持 SGLT-2 抑制药在不同动物模型中的肾保护作用[11]。认为肾脏血流动力学参数的改善(肾小球高滤过减弱和伴随的尿白蛋白排泄减少)，可能是防止肾损伤的主要途径。目前以肾脏结局作为主要终点的CREDENCE试验已经证实卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用，更多的以肾脏结局为终点的临床试验(DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY)正在进行中，现将SGLT-2抑制药的作用及肾功能的保护机制阐述如下。

3.1SGLT-2 抑制药对体质量和血压的影响 SGLT-2抑制药抑制近端小管葡萄糖及钠的重吸收，起到尿钠排泄和渗透性利尿的作用，同时由于糖尿促进热量减少，导致体质量减轻，而减重也在一定程度上促进了血压下降和血脂变化。最近的一项荟萃分析证实了与安慰药或其他降糖药物比较，发现SGLT-2 抑制药治疗 2 年后血糖控制和体质量减轻的持续性[12]。SGLT-2抑制药每天增加50～100 g葡萄糖的排泄，每天增加1004～1674 kJ的能量丢失[13]。在达格列净治疗 2 型糖尿病和肾功能正常的患者的一项研究中观察到，血容量减少约7%[14]，且研究显示尿钠的排泄与剂量有关。因此认为体质量的下降是利尿及能量丢失的共同作用[15]。

3.1.1降低血压 在一项12 960例血压正常和高血压的 2 型糖尿病患者中进行的随机对照临床试验的荟萃分析中，观察到使用SGLT-2降糖药可使患者收缩压下降3.96 mmHg，95%CI(-4.41，-3.51) mmHg，舒张压下降 1.59 mmHg，95%CI(-2.18，-1.01) mmHg[15]。3种SGLT-2 抑制药(卡格列净、达格列净和恩格列净)的Meta分析显示，与安慰药单药治疗和二甲双胍双重治疗比较，单一疗法血压降低2.57～6.13 mmHg，双重疗法血压降低4.09～6.60 mmHg[16]。在 CANVAS 试验中，与安慰药组比较，卡格列净也表现出同样的效果[17]。事实上，几乎所有 SGLT-2 抑制药的临床试验都报道收缩压降低 2～4 mmHg[15]。

3.1.2减轻体质量 SGLT-2 抑制药的体质量减轻作用可归因于内脏和皮下脂肪组织的减少，如改善非酒精性脂肪性肝炎[18]，减少心外膜脂肪组织体积[19]。 SGLT-2抑制药可促进能量丢失和增加能量转换，改善能量代谢，如通过增加肝脏酮体的合成，增强β-羟丁酸及游离脂肪酸的β-氧化，使蛋白激酶 B(Akt) 的磷酸化降低，引发脂肪组织中激素敏感性三酰甘油脂肪酶(HSL)的活化和脂解作用[20]。同时也与解耦联蛋白(UCPs)的表达相关，增强脂肪组织褐变促进脂肪酸产热并与M2巨噬细胞的激活有关[21]。KATO等[22]在日本开展的一项临床研究表明，超重和肥胖[平均BMI约为 30 kg·(m2)-1]的2型糖尿病患者(达格列净5 mg·d-1)12周后体质量下降1.3～2.3 kg，内脏脂肪检测提示内脏脂肪面积较皮下脂肪面积下降更显著。TAHARA等[23]研究证实依格列净改善了肥胖和血脂异常，认为可能与改善胰岛素抵抗有关。一项事后分析发现，干预亚组(与对照组比较)体质量减轻2.5%伴强化生活方式改变导致慢性肾脏疾病的极高风险大幅降低31%，95%CI(0.55，0.87)[24]。SGLT-2 抑制药在治疗早期的减肥作用是通过渗透性利尿和排钠作用介导，在随后的治疗阶段，通过减少体脂肪量，体质量会逐渐降低，但在约 6 个月后达到最低点，最终达到了新的能量平衡和稳定的体质量[25]。

3.2改善血流动力学 超滤及其血流动力学改变导致的肾小球损伤是蛋白尿和肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的重要因素[7，26]，DKD导致超滤目前比较流行的有两种假说：肾小球血流动力学假说和肾小管假说。

3.2.1肾小球血流动力学假说 该假说认为DKD是通过高血糖介导的肾小球传入和传出小动脉张力的失调而发生的，高糖引起肾小管上皮细胞、系膜细胞及足细胞中RAAS的活化，活化的RAAS促进AngⅡ的生成，引起出球小动脉收缩，进而导致肾小球内毛细血管高压，糖尿病肾病使用RAAS 抑制药联合SGLT-2 抑制药可能带来一些治疗优势，通过激活非经典 RAAS 级联反应，导致血管紧张素(1-7) 的产生，其具有血管舒张、抗增殖、抗炎和抗氧化应激作用[27]。

3.2.2肾小管假说 该假说认为肾小球超滤是通过肾小管反馈机制激活肾小管重吸收钠和氯而控制的。相反当近端肾小管钠离子重吸收减少，肾小球旁器感受到钠离子浓度增加，由此通过管球反馈机制调节引起传入小动脉的血管收缩，并伴随着肾小球内压的急剧降低。因此目前认为使用SGLT-2 抑制药后，eGFR的急剧下降在大多数情况下可被解释为疗效的体现而非不良反应。VALLON 等[28]通过单肾单位肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR) 研究显示，糖尿病大鼠TGF失调导致入球小动脉张力降低，从而引起肾小球性高血压。

3.2.3糖尿病动物模型显示 SGLT-2 抑制药可恢复肾小球反馈 一项使用达格列净的研究显示GFR下降15%～20%[29]，一项针对链脲佐菌素诱导的糖尿病 SGLT-2 基因敲除小鼠的研究证实了SGLT-2抑制药对血糖降低和肾小球超滤的预防[30]。40 例 1 型糖尿病患者用恩格列净25 mg·d-1、治疗8周可使超滤患者正常血糖组eGFR降低 19%，高血糖组 eGFR 降低了 24 %[31]。EMPA-REG OUTCOME试验的亚组分析中发现在最初6个月中，使用恩格列净的患者的 eGFR 开始显著下降，随后趋于稳定。在试验结束时停用药物后，恩格列净的初始 eGFR 下降完全逆转[32-33]。

3.3改善缺氧 缺氧是 DKD 的重要发病机制，SGLT-2 抑制药保护肾脏的机制与改善肾脏缺氧有关[34]。近端小管重吸收过程是氧依赖性的，并导致肾组织氧张力下降。SGLT-2 抑制药诱导重吸收的减少减轻了肾小管的工作负荷，并且可以改善肾脏氧合，从而改善肾小管细胞结构完整性和可能的功能。在链脲佐菌素诱导的糖尿病SD大鼠动物模型中，SGLT-2的抑制可下调耗氧量并使肾皮质缺氧正常化，同时提示对肾脏促红细胞生成素产生具有刺激作用[35-37]。据报道，红细胞生成刺激剂有独立于纠正贫血之外的肾脏保护作用，可通过抗炎和抗纤维化作用预防足细胞和小管间质损伤[35-37]。SGLT-2抑制药与安慰药比较，红细胞压积提升约为2.4%[38-39]。MULLER等[40]使用血氧水平依赖性磁共振成像(BOLD-MRI) 探索恩格列净对肾组织氧合的影响的实验正在进行。肾脏缺氧的改善是否代表了 SGLT-2 抑制药肾脏保护机制的解释仍需要在未来研究中阐明。

3.4减轻炎症反应 炎症、氧化应激和纤维化参与了肾脏疾病的发生和发展。SGLT-2 抑制药可抑制巨噬细胞向肾间质浸润，并下调炎性生物标志物的表达，如依格列净和恩格列净治疗后的实验研究中，发现单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、核转录因子-κB(NF-κB)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG) 和 L-脂肪酸结合蛋白(氧化应激和巨噬细胞的标志物)水平下降[41-42]。临床试验显示达格列净治疗 6 周减少了近端肾小管标志物 KIM-1 和炎症标志物 IL-6 的尿排泄[43]。TERAMI等[44]使用培养的近端肾小管细胞的研究显示其中达格列净显示出下调炎症递质的表达，转化生长因子-β(TGF-β)、 MCP-1、骨桥蛋白和细胞间黏附分子-1(ICAM-1) 的表达减少，氧化应激 NADPH 氧化酶 4(Nox4) 的表达和活性氧簇(ROS) 的产生减少[45]。有报道恩格列净可降低2型糖尿病患者的8异前列腺素f2a(8-iso-PGF2a)(脂质过氧化的标志物)[46]。ZHANG等[10]研究发现SGLT-2抑制药鲁格列净，通过血管内皮生长因子C依赖途径减轻小鼠肾损伤后的毛细血管损伤和纤维化。日本的一项在啮齿类动物研究显示，使用 6 种不同的 SGLT2 抑制药(卡格列净、恩格列净、达格列净、依格列净、托格列净、鲁格列净) 治疗可显著降低几种促炎细胞因子和炎症标志物水平[47]。

3.5减少尿蛋白 SGLT-2 抑制药可显著降低蛋白尿与改善肾小球高滤过有关。所有注册的 SGLT-2 抑制药显示可降低蛋白尿30%～40%。这种效应似乎与同时使用血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体阻断药无关，不能用糖化血红蛋白(HbA1c)、血压或体质量的伴随降低来解释[48-50]。一项前瞻性随机交叉研究证实与安慰药治疗比较，达格列净降低白蛋白尿40%[51]。在恩格列净的心血管结局试验(EMPA-REG OUTCOME)中，显示与安慰药比较，恩格列净使进展为大量白蛋白尿的风险降低了39%[HR：0.61，95%CI(0.53，0.70)]，使发生血清肌酐加倍、开始透析或肾脏原因死亡的复合肾脏结局的风险降低46%[HR：0.54，95%CI(0.40，0.75)][52]；与安慰药组比较，接受恩格列净治疗的受试者从微量白蛋白尿回归到正常白蛋白尿的可能性提高43%[HR：1.43，95%CI(1.22，1.67)]，从大量白蛋白尿回归到微量白蛋白尿的可能性提高82%[HR：1.82，95%CI(1.40，2.37)]。此外，恩格列净组中蛋白尿的恶化可能性也低于安慰药组[HR：0.84，95%CI(0.74，0.95)][48]。SGLT-2抑制药的肾保护特性也得到了CONTA-SU试验次要分析结果的支持。恩格列净组的尿白蛋白排泄比例及各组eGFR 年下降率明显低于格列美脲组[53]；在EMPA-REG OUTCOME试验和CANVAS CANVAS-R中，发现恩格列净和卡格列净均可使微量或大量白蛋白尿2 型糖尿病患者的白蛋白尿减少 25% ～ 50%，无论是否使用 RAAS 阻滞剂，并在 3～4 年的随访中一直保持该状态[48]。

3.6降尿酸 血尿酸水平升高被认为是肾脏和心血管损伤的独立危险因素。在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和高胰岛素血症使肾脏尿酸排泄减少。实验研究表明，升高的血尿酸水平通过缺血诱导的肾小球前动脉硬化和炎症途径介导的肾间质纤维化促进肾损伤[54]。有证据表明是由于SGLT-2 抑制药作用于葡萄糖转运蛋白9亚型2(SLC2A9b)抑制了尿酸重吸收，导致尿酸排泄率增加，从而降低血尿酸[55]。TIKKANEN等[56]研究发现应用卡格列净后，20%～30%的高尿酸血症患者能够达到正常的血尿酸水平。纳入62项研究共34 941例患者参加的荟萃分析显示应用 SLGT-2抑制药后可使血尿酸有效降低17.4～45.8 μmol·L-1[57]，SGLT-2抑制药在降低血尿酸水平方面优于安慰药或其他抗糖尿病[WMD：-37.73 μmol ·L-1;95%CI(-40.51，-34.95) μmol·L-1]。但SGLT-2抑制药降低血尿酸的作用能否解释EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和CONTA-SU试验中证实的肾脏获益仍存在疑问。

4 结束语

DKD是严重的糖尿病微血管并发症，任何有利于延缓或保护糖尿病患者的微血管、大血管并发症的药物都值得研究和推荐。SGLT-2抑制药相较于其他降糖药有防止心血管和肾脏疾病进展的优势，如降血压、减重、降低尿酸等，各项获益因素之间又有着紧密联系；保护肾脏方面与改善肾脏血流动力学、减轻高滤过、恢复管球平衡、减轻肾内缺氧和炎症及某些代谢效应有关，因此，SGLT-2 抑制药值得临床推广。