侯俊名，宿华威

(哈尔滨医科大学附属第二医院普外七科，哈尔滨 150000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是世界范围内最常见的消化系统疾病之一[1]。多种因素(如饮酒、暴饮暴食、高脂血症和胆石症)可导致AP患者胰腺组织消化异常激活而引起炎症反应，如出血、水肿和坏死等[2]。几乎在所有国家，AP均会造成大量服务资源负担和医院费用[3-4]。作为临床上常见的急腹症，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是AP中最危重的一种类型，约占AP总数的10%[5]。我国《急性胰腺炎诊治指南(2014)》指出，SAP的诊断要点是具备AP的临床特征表现和生化指标变化，且必须存在持续性器官功能衰竭(持续时间≥48 h)[6]。与轻度AP的低病死率相反，SAP的病死率较高，SAP伴有坏死胰腺组织和多器官衰竭以及局部或全身并发症，病死率可达到30%或以上[7]。虽然在综合护理、影像技术和介入治疗等方面已有很大程度的提升，但AP的发病率和病死率仍较高[8]。应用传统方式治疗SAP，对疾病发展起关键作用的炎症介质容易被忽视，且预后不理想[9]。近年来，连续血液净化(continuous blood purification，CBP)技术在SAP治疗中显示出有益效果，且临床试验报道显示，CBP的早期应用有助于快速减轻SAP患者的炎症反应，并减少相关的系统性并发症[10]。目前，CBP的临床应用效果已经得到相对广泛的认可[11]。现就CBP在SAP中的作用予以综述。

1 SAP的发病机制

随着现代医学飞速发展，针对SAP的发生机制也进行了许多广泛研究，其中最常见的SAP发病特征为细胞因子的激活、胰腺坏死、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。近50%的死亡发生在第一周的早期，由于大量的炎症反应导致多器官衰竭，而另50%的死亡发生在疾病的晚期，由于感染或坏死导致多器官衰竭而引起感染性并发症[12]。

SAP的发病机制具体是指伴随胰酶被激活，而胰蛋白酶可激活其他的胰酶并消化周围的组织，导致胰腺自身消化[13]。腺体内胰腺酶不适宜的活化会导致组织和微血管损伤、促炎介质的释放以及局部炎症，如果这些介质的释放过度，引起炎症系统激活，发生促炎反应，则患者会发生SIRS，如果SIRS发展未得到控制，可能导致早期多器官功能衰竭(如肺脏、心血管、肾脏和肝脏功能)[14]。随着病情的进展，大量的炎症细胞因子会破坏肠黏膜，促使肠道细菌易位，并进一步引起炎症反应，导致胰腺及周围组织损伤，进而诱发脓毒症[15-16]，进一步发展为脓毒性休克。如果存在长时间的抗炎反应，则很容易引起免疫抑制[17]，使后期感染加重。

随着对SAP发病机制的深入研究，治疗方案也由过去的手术治疗转变为综合治疗。SAP治疗的关键在于快速清除细胞因子和炎症介质，而CBP技术的临床应用成为一种重要且有效的治疗手段。CBP是一种在传统血液透析基础上，连续、缓慢地清除机体内毒素、炎症因子等物质的血液净化技术，不仅可在短时间内有效缓解机体的炎症反应，维持机体的血流动力学稳定，还可以代替静脉输液方式，输入治疗所需的液体且不受限制，因此可以完全控制无尿患者的营养。CBP包括连续肾脏代替治疗、连续静脉血液过滤以及连续性血液透析过滤等。CBP较传统的间歇性血液透析可更少地影响血流动力学，且允许逐渐校正液体平衡、电解质和渗透压，减轻脏器运转压力[18-19]。

2 CBP在SAP中的作用

2.1消除细胞因子及介质，减轻全身炎症反应 在循环系统中，SAP可诱导肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-1β水平升高，并进一步诱导IL-6和IL-8的产生，这些促炎细胞因子水平升高使炎症反应加重[20-21]。AP和随后的局部细胞因子释放诱导的高细胞因子血症以及体液介质级联的激活最终导致SAP。而姚红兵等[22]通过测定CBP治疗前后血清细胞因子水平变化发现，CBP治疗72 h后细胞因子水平显著降低，且SIRS和器官衰竭在大多数情况下均表现出缓解。另有研究发现，CBP可有效去除各种体液调节剂，进而防止SIRS发展为MODS，并报告了CBP在SAP患者中的疗效[23]。此外，内皮细胞功能障碍在SAP导致的多器官衰竭的发生中具有重要影响，而E-选择素是炎症过程中内皮-白细胞黏附的早期介质。E-选择素是内皮细胞特有的，且几乎是内皮细胞唯一可诱导的，因此是内皮细胞活化的标志物，在SAP患者血清中E-选择素水平较高[24]。有研究表明，内皮细胞是TNF-α的一个重要靶点，可以通过CBP去除这些细胞因子，保护内皮细胞[25]。CBP治疗可降低细胞因子水平，间接改善内皮功能。

2.2减弱肠屏障破坏，抑制肠道菌群移位 正常生理状态下，肠黏膜形成有效屏障，防止有害肠道细菌、毒素和炎症细胞因子转移到全身循环和淋巴管中。因SAP导致的肠上皮通透性增加致肠屏障功能被破坏，使炎症反应持续性刺激，导致SIRS和MODS，因此肠被认为是SIRS和MODS的“重要器官”以及炎症介质的“放大器”[26]。Shen等[27]的研究纳入符合SAP诊断标准的45例SAP患者，并通过CBP治疗(24 h)过程中检测到的肠黏膜屏障功能评估标志物，观察细胞骨架蛋白F-肌动蛋白和紧密连接蛋白claudin-1的分布和表达；此外，还测定了CBP期间Rho激酶信使RNA表达和血清TNF-α水平，结果显示，CBP治疗后血清二胺氧化酶、内毒素、肠上皮单层的通透性指数均显著降低，Rho激酶信使RNA的表达及血清TNF-α水平均降低，从而证明CBP在减轻肠黏膜损伤中发挥重要作用。另有研究报道了CBP对肠上皮通透性的治疗效果，结果也同样指出CBP对减少肠屏障破坏、降低肠道通透性有益[28]。

2.3预防并发症，提高存活率 呼吸系统是AP最常见的受影响的器官系统之一，10%～25%的SAP病例会出现急性肺损伤(acute lung injury，ALI)[29]。ALI常伴有急性呼吸窘迫综合征，而急性呼吸窘迫综合征是SAP患者死亡的主要原因，其作用机制是胰腺腺泡细胞损伤后，血管内皮细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化，释放大量细胞因子和化学因子，导致肺微血管床的渗透性增加，渗出物渗入肺泡腔，对肺毛细血管和肺泡上皮细胞造成损害[30]。Guo等[31]研究中对照组接受常规治疗，研究组在常规治疗的基础上进行早期血液净化，然后评估呼吸指数、血液生化(肌酐、血尿素氮、丙氨酸转氨酶和乳酸水平)、炎症标志物和预后(MODS以及急性生理学和慢性健康状况评价)，治疗前和治疗后72 h结果对比发现，早期血液净化治疗可改善SAP并发ALI患者的呼吸功能和炎症标志物，并降低了MODS和急性呼吸窘迫综合征的发生风险。

腹腔室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)被定义为持续腹腔内压力(intra-abdominal pressure，IAP)>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且与器官功能障碍或衰竭的发展相关[32]，是最严重的AP形式。研究表明，11%～30%的SAP患者有ACS，病死率为30%～60%[33]。病理生理学认为，ACS与胰腺炎症直接相关，胰腺炎症引发急性胰腺周围积液聚集、毛细血管渗漏综合征和麻痹性肠梗阻的级联，导致IAP升高[34]。Xu等[35]的研究将SAP患者分为两组，一组给予常规治疗，另一组在常规治疗的基础上增加CBP治疗，治疗7 h后，观察生化指标和IAP，两组患者的IAP均有所改善，但CBP组IAP下降速度显著快于常规组，表明CBP可以快速并有效预防ACS的发生，有利于防止IAP升高引起膈肌上移而导致的呼吸紊乱、腹部器官血流量减少以及进一步的循环障碍、器官衰竭等。

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是SAP的常见并发症，发生率约为10%[36]。Zhou等[37]进行的一项多中心研究表明，在重症监护病房治疗的SAP病例中，约有70%发生AKI。当AP导致AKI时，病死率上升5～10倍，可达70%[38]，SAP发生过程中出现的IAP会减少腹腔器官的血液供应，导致肾脏灌注不足，这是SAP并发AKI的常见原因。此外，SAP发生时细胞因子水平较高，会进入肾脏血液循环，导致血流灌注不足，也成为并发AKI的重要因素[39]。有AKI的患者具有更高的生物标志物和细胞因子循环水平，这些生物标志物和细胞因子的较高水平可能预示死亡和肾功能无法恢复[40]。连续性肾脏替代疗法是治疗AKI的一种选择，与其他方法相比，它可以更好地清除有毒分子，稳定酸碱平衡，清除血清炎症介质，恢复肾脏功能，抑制病情发展[41]。王顺等[42]通过治疗前后对比观察指标，发现CBP后血尿素氮、血肌酐和其他细胞因子水平均显著降低，进一步提示CBP治疗SAP伴AKI是有效的。

2.4改善内环境，促进稳态 SAP患者由于全身毛细血管通透性增加导致组织间隙水分过多、酸碱失衡以及离子紊乱，进而导致低血容量性休克和氧代谢障碍，这些均会严重影响多器官功能。CBP的优点是可以实现连续不间断的过滤和再吸收、维持患者液体量的平衡、持续性排除体内产生的炎症细胞因子、纠正酸碱失衡及水电解质紊乱等，同时可以稳定内部环境并减轻器官的压力，改善多器官功能及机体预后，保护器官免受再次伤害。李永宁等[43]报道指出，CBP能够控制静脉补液量的多少，且在SAP患者血流动力学不稳定时可有效调整机体循环血量，保证器官的有效灌注，改善患者预后。Liu等[44]通过回顾性研究分析了MODS患者CBP治疗前后的各项指标发现，在CBP治疗后，MODS患者的水含量、电解质及酸碱平衡紊乱均得到纠正，氮质血症被阻止，内部环境得以维持；此外，血尿素氮和血肌酐水平显著降低，血清钾、钠和氯化物维持正常，表明CBP对小分子具有更好的清除作用，有效纠正了电解质失衡，38例患者经CBP治疗后基本生命体征均得到纠正，治疗期间血流动力学稳定。

2.5重建机体免疫 T细胞是人体重要的免疫细胞，研究发现，SAP患者的T细胞水平降低，而经CBP治疗后T细胞水平显著升高[45]，机体免疫功能得到修复。在SAP病情发展过程中，活化的T淋巴细胞会向辅助性T细胞(helper T cell，Th)2分化，使Th2细胞比例升高，Th2细胞包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，这些抗炎因子水平过高可引起机体免疫抑制[46]，此时的机体状态也被称为免疫麻痹，导致炎症反应和自身损伤进一步加重，降低了对抗外界打击的能力。试验发现，经CBP治疗后，SAP患者细胞因子中IL-13/IL-1和IL-13/TNF-α的比例显著降低，表明Th2细胞水平有降低的变化，有利于Th1/Th2的平衡[47]。Yekebas等[48]报道，猪AP模型经CBP治疗后其免疫抑制状态得到了改善。同样，Yu等[49]研究指出，CBP对改善单核细胞功能、平衡抗炎/促炎细胞因子的比例以及恢复免疫稳态具有有益作用。这些结果均证明CBP可有效改善机体免疫紊乱，重建机体免疫系统稳定状态。

3 CBP可能出现的相关并发症

在CBP治疗中，可能会出现相关过敏反应，大多数情况涉及环氧乙烷消毒设备、纤维素膜和药物，过敏反应通常表现为急性事件，并伴有潮红、瘙痒、血管性水肿、疼痛和呼吸急促等症状[50]。Chen和Flythe[51]报道，1例患者在CBP治疗中出现急性低血压等相关过敏反应，并讨论了可能的相关过敏原及处理办法。另有研究发现，经CBP治疗的患者存在营养不良的情况[52]。血液过滤本身就是一个丢失营养物质(尤其是蛋白)的过程。唐新亚等[53]研究指出，在接受CBP治疗期间，滤过损失的蛋白较多，需要针对蛋白丢失的量进行补充，以促进机体恢复。然而，CBP相关并发症的报道较少，仍需通过更多的临床试验研究阐明并发症的防治原则。

4 小 结

各种因素导致的AP均有可能因病情加重而转变为SAP，且病情发展快、并发症多，有较高的发病率和病死率。因此，迫切需要有效的治疗手段以改变其病理生理状态，挽救生命。CBP治疗可有效减少人体炎症细胞因子，稳定内部环境，改善器官功能，纠正机体免疫功能紊乱。CBP是SAP综合治疗的重要手段，有利于SAP患者早期康复，改善预后，提高存活率，增加疾病治愈率，同时减少患者住院治疗的费用，显著缩短患者住院治疗时间，节约医疗资源。CBP用于SAP的治疗可行且有效，但CBP形式的选择和持续时间等尚未完全阐明，仍需进一步临床研究明确。