储小飞，薛宸，郭政

(1.山西医科大学麻醉学院，太原 030001； 2.山西医科大学第二医院麻醉科，太原 030001)

瞬时受体电位香草酸通道(tansient receptor potential vanilloid，TRPV)亚家族是一类在人体中分布广泛的四聚体蛋白通道，在细胞功能以及信号通路传递中扮演重要角色。TRPV亚家族中共有6个成员，辣椒素受体即TRPV1，是TRPV家族中第一个被发现、克隆的成员，也是目前研究最广泛的通道蛋白[1]。早期的研究结果显示，TRPV1作为一种非选择性阳离子配体门控通道，主要表达于中、小型伤害性感觉神经元，对环境温度变化敏感，当环境温度≥43 ℃时，TRPV1通道打开，将热刺激信号转换为电信号，产生动作电位，并传导痛觉[2]。大量研究已为TRPV1介导痛觉感受器产生动作电位、参与疼痛调制以及痛觉敏感奠定了基础[3-4]。近年来，关于TRPV1的功能学研究也不再仅仅聚焦于痛觉传递方面的作用，TRPV1通道的功能、表达与机体重要器官功能调控以及相关疾病的发生密切相关，尤其在机体体温、代谢、内脏功能调节及相关疾病病理生理机制方面已成为研究热点[5-7]。现就TRPV1在周围神经系统及器官功能调节中的研究进展予以综述。

1 TRPV1概述

1.1TRPV1的结构 Liao等[8]应用低温电子显微镜，初次构建了TRPV1结构的原子框架，在低温电镜下，TRPV1的结构类似于电压门控通道，即围绕着中央离子孔道形成的四聚体结构，TRPV1四聚体的每个亚基均存在6个跨膜螺旋(S1～S6)，S1～S6按结构和功能又分为两部分，即由S1～S4组成的电压感受器样结构域以及由各亚基S5与S6之间的疏水基团构成的环形螺旋的中央离子孔道域，其中S1～S4提供配体与TRPV1结合靶点，S4～S6形成的环形孔道结构域参与通道蛋白构象变化，控制闸门开放、关闭。另外，在S4与S5之间还存在着平行于膜的片状螺旋-S4-S5连接体，此结构能够将S1～S4区域电压传感器信号耦合至S5～S6，调控通道蛋白的激活、开放[8-9]。尽管跨膜拓扑结构以及亚单位与电压门控离子通道类似，但TRPV1只表现轻微的电压敏感性，在药理学和生物学特性方面与电压门控离子通道几乎没有共同之处[8,10]。

1.2TRPV1的激活 TRPV1作为一类独特的离子通道，是机体内广泛接受多种物理和化学信号的分子传感器。TRPV1对辣椒素类化合物以及东茱萸次碱等外源性激动剂敏感；此外，一些内源性脂质代谢产物(脂肪酸酰胺类、花生四烯酸、大麻素样物质)、缓激肽、腺苷以及热(>43 ℃)、酸、疼痛、牵拉等伤害性刺激也可激活TRPV1[2,7]。当TRPV1被激活时，TRPV1构象发生改变，通道开放，对阳离子(主要为Ca2+)通透性增加，Ca2+等阳离子内流产生去极化动作电位，同时触发或激活机体多种重要生理活动，如神经递质释放、腺细胞分泌以及肌肉收缩等[2]。但对于不同的刺激信号，激活TRPV1的途径有所不同。例如，热激活TRPV1的温度敏感区域存在于胞质和细胞外孔区，质子和肽类毒素主要结合至通道的细胞外孔区，辣椒素则结合于TRPV1的跨膜结构域，发挥激动效应[11]。

2 TRPV1与周围神经系统

2.1TRPV1在周围神经系统中的分布 周围神经系统的感觉传入神经元是表达TRPV1的主要场所。感觉传入神经元是中枢与周围环境发生联系的媒介，根据形态与功能可分为有髓鞘的Aβ纤维、薄髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C类纤维，这些神经纤维的胞体主要位于背根神经节、三叉神经节以及结节神经节中，是接受躯体以及内脏感觉传入的第一级神经元[12]。TRPV1在整个伤害信号的传导途径均有表达。在背根神经节和三叉神经节中，TRPV1主要表达于Aδ和C类神经纤维以及中、小型伤害性神经元(直径为40～20 μm)，而在Aβ类神经纤维以及大型非伤害性神经元中几乎无表达[13]。在结节神经节、舌咽感觉神经节等内脏感觉神经元胞体中，TRPV1同样分布于中、小型神经元[14]。多数表达TRPV1的伤害性神经元同时表达降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P物质等炎性肽类物质，部分神经元与神经生长因子受体、植物凝集素、P2X3受体(P2X3是嘌呤能受体的一个亚型)、抗氟酸性磷酸酶以及神经营养因子受体Ret等共定位[14-15]。另外，在皮肤、角膜、关节、肌肉、骨膜、呼吸道、胃肠道、血管、心脏、膀胱、尿道等伤害性神经末梢分布的区域均存在TRPV1的表达[7,16-17]。除感觉神经元外，交感神经节以及部分运动神经纤维也表达TRPV1[13,18]。

2.2TRPV1与周围神经功能 自20世纪90年代TRPV1从大鼠背根神经节中被克隆以来[2]，人们对其生物学功能进行了广泛研究。早期研究认为，TRPV1主要表达于伤害性感觉神经元，在体内主要参与伤害性信号的传导以及痛觉调制，因此Caterina等[2]最初将TRPV1定义为“疼痛通路中的热激活离子通道”。然而，越来越多的证据显示，TRPV1在其他与痛觉无关的神经元以及非神经组织中均有表达[1,5,7,10]，提示TRPV1不仅是一种痛觉传感器，而且是作为一种多相感受器参与体内多种生理、病理过程。

2.2.1TRPV1与代谢 作为TRPV1的天然激动剂，膳食摄入辣椒素可增加饱腹感，加速脂肪组织氧化，增加能量消耗[5]。研究表明，内源性脂类代谢产物可激活TRPV1，促进前脂肪细胞分化以及脂肪分布，介导肥胖相关的炎症反应[19]。但与辣椒素对机体代谢产生的显著益处不同，TRPV1对于代谢的影响具有更多的复杂性与不确定性。Motter和Ahern[20]研究显示，与野生型小鼠相比，TRPV1基因敲除小鼠可以避免由高脂饮食引起的体重增加；但敲除TRPV1基因预防肥胖仅对年幼小鼠有作用，对于大龄小鼠，敲除TRPV1基因则会导致肥胖[21]。尽管造成这种差异的原因目前尚不清楚，但仍表明TRPV1在幼年期与成年期可能通过不同的机制影响机体代谢。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢紊乱综合征。TRPV1表达阳性的感觉神经元分布于胰腺、回肠等处，激活时通过促进神经末梢释放Ca2+，并联合下游CGRP、P物质等神经肽类物质共同参与胰岛素分泌调节[22-23]。研究表明，TRPV1表达阳性的感觉神经元以及依赖于TRPV1的神经肽均与胰岛β细胞的生理功能、机体应激反应、胰岛素抵抗等密切相关，是1型糖尿病病理生理机制研究中的重要线索[24]。Gram等[25]研究发现，消融TRPV1表达阳性的感觉神经元后，成年大鼠对胰岛素的敏感性增加，口服葡萄糖后血胰岛素水平提高，同时免疫组织化学显示CGRP阳性的神经元减少，由此推测，体内TRPV1的持续激活，引起CGRP、P物质的过量释放，抑制胰岛素的释放，从而削弱靶器官对胰岛素的敏感性。另外，动物研究观察发现，使用TRPV1拮抗剂有助于控制胰腺炎症，终止糖尿病进展，稳定血糖代谢[26-27]。但有研究发现，与TRPV1基因敲除小鼠相比，以辣椒素喂养的野生型小鼠体内胰高血糖素样肽1及胰岛素的释放量均增加，葡萄糖耐量增加，日血糖水平降低，表明摄入辣椒素可激活TRPV1介导的胰高血糖素样肽1的分泌，调节血糖稳态[22]。

2.2.2TRPV1与体温调节 1878年，人类首次证明了使用辣椒素可以降低动物的核心体温[28]；随后，TRPV1基因敲除实验显示，辣椒素引起的低温效应被显著削弱[3]。后续动物实验以及临床研究发现，使用TRPV1激动剂产生的低体温效应与辣椒素相似[29]；而且多数TRPV1拮抗剂治疗某些疾病时出现了发热、体温过高等不良反应[30]，小部分TRPV1拮抗剂还可使体温降低[31]，表明TRPV1与体温调节之间的机制复杂。

TRPV1在下丘脑体温调节中枢以及外周均有分布，因此TRPV1主要通过两种途径影响体温：外周的TRPV1通道被激活，并通过调节自主神经系统影响体温；中枢神经系统中能够进行温度检测和(或)整合温度调节传入信号的TRPV1被激活，从而影响体温[32]。在动物实验中，使用不透过血脑屏障的选择性TRPV1拮抗剂仍可引起发热反应，说明TRPV1拮抗剂作用位点在外周[33]。外周应用一代TRPV1拮抗剂引起的体温升高主要通过收缩血管、减少散热等自主御寒反应实现，而应用某些二代TRPV1拮抗剂引起的降温效应可能与二代TRPV1拮抗剂只作用于辣椒素激活域，避开了质子、热激活域，而引起肌肉等部位质子紧张性激活TRPV1有关[31]。中枢的TRPV1温度调节效应复杂，且缺乏适合下丘脑传感器分子标记，因此无法证实TRPV1是否介导下丘脑神经元的温度调节。研究显示，辣椒素灌胃的小鼠核心体温降低，视前区c-fos的表达增加，显示TRPV1与中枢体温调节有关[6]。

3 TRPV1与器官功能调节

3.1TRPV1与尿路 人类的尿路由大量辣椒素敏感的C类神经纤维支配，这些神经纤维既具有感觉传入功能，也具有传出功能。感觉传入功能包括感知疼痛、调节排尿阈值，而传出功能包括调控神经元的兴奋性、平滑肌的节律性以及炎症状态下血浆蛋白的渗出[34]。研究表明，分布于膀胱内皮下的TRPV1阳性神经纤维可维持低阈值膀胱纤维的正常兴奋性；位于黏膜层与肌层之间的神经纤维可能维持膀胱张力；膀胱肌层、尿道肌层中TRPV1参与调节膀胱、逼尿肌收缩[34-36]。部分表达TRPV1的神经末梢分布于尿路上皮，激活后可直接诱导尿路上皮释放ATP，ATP可非选择性地作用于平滑肌中的P2X1受体，介导膀胱收缩反应，ATP还可与传入神经上的P2X3受体结合，参与维持膀胱充盈时的机械感觉[37]。病理条件下，一些炎症介质(如ATP、缓激肽、前列腺素)可影响TRPV1的表达水平以及通道活性，导致内脏感觉神经敏化，从而引起一些下尿路症状(如膀胱过度活动症、神经源性逼尿肌过度活动征)，使用TRPV1拮抗剂或敲除小鼠的TRPV1基因可显著减轻这些症状[29]。在人类膀胱癌中，TRPV1的激活有抑癌作用。Zheng等[38]发现，辣椒素激活TRPV1后可以活化树突状细胞，阻断膀胱癌系5637细胞增殖细胞核抗原向细胞核的转位生长，从而诱导癌细胞死亡，使用TRPV1特异性拮抗剂——辣椒平则可以扭转这一现象。

3.2TRPV1与气道 支配气道的感觉神经元对有害刺激敏感，激活后可诱发咳嗽、打喷嚏等气道保护性反射。研究表明，在咽、气管、支气管、肺泡以及周围血管等部位存在大量表达TRPV1的感觉神经纤维，这些感觉神经的激活可参与防御性气道保护[39]。动物实验观察发现，使用TRPV1拮抗剂可以剂量依赖性地抑制辣椒素诱发的咳嗽反应或降低气道咳嗽反射对辣椒素的敏感性[40-41]。TRPV1参与介导咳嗽反射的可能机制包括：①TRPV1作为咳嗽反射的感受器，当它被温度、辣椒素、质子、炎症介质等激活时，介导Ca2+和Na+的快速内流，导致神经元去极化和神经冲动的产生；②C型纤维的后续激活释放神经肽(如P物质和CGRP)，以诱发神经源性炎症，使咳嗽敏感性增加，同时，释放的P物质和CGRP也能诱导组织水肿和气道平滑肌肉收缩，间接激活视黄酸受体而引发咳嗽；③TRPV1激活诱导的炎症介质释放可能是增强咳嗽反射的一个因素[1]。另外，TRPV1的表达与呼吸道疾病有关，研究显示，慢性咳嗽患者气道感觉神经中TRPV1表达增加[42]。TRPV1-I585V单核苷酸多态性与儿童哮喘风险有关，具有此种基因多态性的患者咳嗽、喘息的风险降低[43]。

3.3TRPV1与心血管 在心血管系统中，TRPV1在感觉神经支配的心外膜、心肌、大血管、周围血管等处均有广泛表达，激活后可促进CGRP、P物质等神经肽的释放，对心血管系统产生强大的保护作用[7]。大量研究证据支持TRPV1通道的激活与血管收缩功能、血管重构、血管迷走反射(贝亚反射)有关，可参与调节动脉血压，延缓动脉粥样硬化的进展，介导缺氧、缺血预处理、后处理心肌保护、缺血再灌注损伤保护以及远端缺血后依赖的心脏保护作用[7,44-45]。近年的研究表明，糖尿病心肌易损性增加也可能与TRPV1/CGRP、P物质表达下调有关，进一步揭示了TRPV1在内源性心血管保护机制中的重要作用[46-47]。尽管TRPV1对心血管的保护作用已得到人们的广泛认可，但TRPV1的激活也可能与肺动脉高压、心力衰竭等心血管疾病有关。Martin等[48]证实了TRPV1通道在大鼠肺动脉平滑肌迁移中的关键作用，指出TRPV1可作为治疗持续性肺动脉高压的潜在靶点。Song等[49]研究表明，肺动脉高压患者肺动脉平滑肌Ca2+信号增强，TRPV1通道数量以及活性均较正常人上调。目前TRPV1在心力衰竭中的作用并不明确。有研究显示，TRPV1缺失可造成心肌梗死后炎症过度活动、不对称心室重构以及心功能恶化[50]。另有研究表明，表达TRPV1的传入神经持续激活可以促进心肌梗死后心肌纤维化，导致不良心室重构[51]，而使用TRPV1拮抗剂可以抑制心室和心肌细胞肥大，恢复心功能[52]。

4 小 结

TRPV1作为一种在周围神经系统中广泛分布的多相感受器，可以直接或间接被各种配体激活，引起细胞内Ca2+升高，触发动作电位，传递伤害性信号。同时，TRPV1的激活还伴随着细胞内一系列信号通路的激活，引起广泛的细胞生物学效应，促进相应的生理和病理功能调节。随着对TRPV1研究的不断深入，TRPV1在痛觉传导以外的作用逐渐引起人们的关注。由于TRPV1与多种疾病的发病相关，推测TRPV1具有成为治疗靶点的可能性。但在代谢、体温调节、器官功能调节中，TRPV1相关的作用机制目前尚未明确，仍需进一步研究。