张剑春，杨宁，韩薇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 a.心血管内科，b.心脏超声室，哈尔滨 150001)

心力衰竭是由多种原因导致心脏泵功能受损，影响心脏正常收缩和(或)舒张的复杂临床综合征。2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将心力衰竭分为3类：射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)、射血分数中间值的心力衰竭(LVEF 40%～49%)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF≥50%)[1]。近年来HFpEF的发病率持续上升，约占所有心力衰竭的一半[2]，其死亡率和再住院率与HFrEF相似[3-4]。目前，对HFrEF治疗有效的药物并未在HFpEF的治疗中获益，因此，大量随机对照试验针对HFpEF潜在的发病机制进行相关研究，以期获得治疗HFpEF的有效方法。研究表明，HFpEF可能是一种微血管疾病[5]。在HFpEF的多种合并症共同作用下，冠状动脉微循环障碍(coronary microcirculation dysfunction，CMD)参与HFpEF的发生、发展，并显著影响HFpEF的预后。研究发现，CMD参与导致的舒张功能障碍预测HFpEF住院风险增加5倍以上[6]。目前已经开展了针对CMD为靶点治疗HFpEF的研究。现就CMD在HFpEF中的研究现状进行综述。

1 CMD参与HFpEF的发生、发展

HFpEF是一个高度复杂的系统综合征，主要见于伴有合并症的老年人(年龄>60岁)，如合并代谢性疾病(如糖尿病、肥胖)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血压、冠心病、肾脏疾病、贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)等，但单纯的合并症条件不能解释HFpEF的病理生理机制[5,7]。HFpEF患者的症状与左心室舒张功能不全的严重程度有关，而左心室舒张功能不全又是血管改变的结果[8]。目前研究认为，CMD在HFpEF的发生发展中起重要作用。

1.1CMD与代谢性疾病 糖尿病是HFpEF的危险因素之一，与HFrEF相比，HFpEF伴糖尿病的患者中微血管疾病更常见，且与左心室重塑、生活质量下降和类似的不良结局密切相关。研究认为，HFpEF可能是糖尿病患者微血管病变的临床表现[9]。TOPCAT试验显示，在糖尿病合并HFpEF的患者中，存在微血管并发症组较不存在微血管并发症组出现不良心血管结局的风险增加[10]。肥胖引发全身炎症，在这一过程中脂肪组织，特别是内脏脂肪被巨噬细胞浸润，巨噬细胞释放促炎细胞因子，刺激心肌纤维化和冠状动脉微血管内皮功能障碍[11]。HFpEF患者中70%～80%为肥胖患者，Tsujimoto和Kajio等[12]研究发现，腹型肥胖HFpEF患者的全因死亡率明显高于非腹型肥胖患者。

1.2CMD与COPD COPD常伴有心力衰竭，与HFrEF相比，COPD更常见于HFpEF。COPD可引起左心室舒张功能障碍。缺氧和(或)COPD的治疗药物(如β2受体激动剂和茶碱)引起的心动过速缩短了心脏舒张充盈期。此外，由COPD慢性炎症引起的CMD、心肌细胞僵硬和间质纤维化均会导致左心室舒张功能障碍。来自JASPER登记处的一项研究显示，COPD与HFpEF住院患者的不良预后相关[13]。

1.3CMD与高血压 在HFpEF患者中50%～70%患有高血压，与HFrEF相比，高血压更常见于HFpEF[14]。高血压导致心脏结构、功能改变和血管功能障碍，其促炎症作用引起内皮功能障碍，导致微血管功能受损，并通过肌联蛋白Titin的低磷酸化作用和胶原沉积增加使心肌细胞变硬，最终导致左心室功能障碍和HFpEF。

1.4CMD与冠心病 冠心病是HFpEF患者常见的合并症之一，一项荟萃分析总结了现有的数据，估计在HFpEF患者中冠心病的患病率为45.6%[15]。急性和慢性缺血可对心肌造成直接损伤，导致心肌重塑和瘢痕形成，从而导致收缩和舒张功能不全。冠心病同样能产生促炎症反应导致内皮功能障碍，影响血管功能，与CMD密切相关。研究发现，冠心病与HFpEF死亡率增加和心室功能恶化有关，但行冠状动脉血运重建可能维持心功能和改善预后[16]。

1.5CMD与肾脏疾病 HFpEF和肾功能不全均有左心室重量增加、右心室功能障碍和肾静脉充血的特征。HFpEF合并慢性肾脏病是一种高危表型，其预后较单纯HFpEF差[17]。RELAX试验显示，HFpEF受试者中的肾功能不全组表现出更严重的心功能紊乱、氧化应激增加，内皮素-1水平明显高于非肾功能不全组[18]。内皮素-1是一种有效的血管收缩剂，通常由一氧化氮(nitric oxide，NO)下调。慢性肾脏病可以通过全身炎症引起内皮功能障碍，促进HFpEF的进展。

1.6CMD与贫血 贫血是HFpEF的常见合并症，也是HFpEF发展的独立危险因素，与慢性肾脏病密切相关。HFpEF与合并症的系统性炎症状态可以加重贫血，并影响微血管功能。由于红细胞可以调节微血管张力，贫血也可以直接影响微血管功能。贫血时低水平的红细胞模拟了CMD的情况，活性氧类增加，NO减少，从而导致真正的CMD和心肌细胞损伤，最终导致HFpEF的进展[19]。

1.7CMD与OSA HFpEF患者中OSA的患病率明显高于普通人群，并影响HFpEF的进展。OSA患者血浆亚硝酸盐浓度较低，内皮介导的血管舒张功能减弱。OSA激活炎症途径，导致内皮损伤，影响微血管功能。浸润的炎症细胞激活促纤维化转化生长因子-β，使细胞外基质沉积增加，导致心肌纤维化和左心室舒张功能恶化。有研究显示，与轻度或无OSA 的患者相比，舒张功能障碍更常见于中重度OSA患者[20]。综上所述，CMD在合并症的共同作用下参与HFpEF的发生、发展过程。

2 HFpEF发生CMD的病理机制

有研究显示，HFpEF患者的结构、功能和信号转导的异常改变是HFpEF发生发展的基础，在HFpEF的左心室重构、左心室舒张功能不全中发挥重要作用[21]。心肌细胞肥大、微血管稀疏和间质纤维化是HFpEF重要的结构改变，而功能改变包括心肌不完全松弛和心肌细胞硬度增加。异常的心肌细胞信号转导包括内皮细胞高表达黏附分子；炎症细胞分泌大量促纤维化的转化生长因子-β；氧化应激反应增加，使硝基酪氨酸含量增加，下调环鸟苷酸(cyclic guanylic acid，cGMP)-蛋白激酶G下游效应等过程。微血管病变在HFpEF患者的结构、功能和信号转导中起重要作用，其中，微血管内皮功能障碍、微血管稀疏及微血管缺血是HFpEF综合征中最受关注的微血管病变。HFpEF常伴有多种合并症，其合并症的促炎症状态引起微血管内皮炎症，导致微血管内皮功能障碍、微血管稀疏和心肌纤维化[22]。CMD在HFpEF中发挥的病理生理作用具体总结为以下几个方面。

2.1微血管炎导致微血管内皮功能障碍 HFpEF合并症可诱发全身促炎症状态，HFpEF患者的血管细胞黏附分子表达上调，有利于炎症细胞的浸润。研究显示，HFpEF合并症的系统性炎症导致冠状动脉微血管内皮炎症，内皮功能异常，进而降低邻近心肌细胞NO的生物利用度、cGMP含量和蛋白激酶G活性[3,21，23]。低蛋白激酶G活性可促进心肌细胞肥大进展，诱导左心室向心性重构；通过巨大的细胞骨架蛋白Titin的低磷酸化作用使心肌细胞僵硬。冠状动脉微血管内皮炎症使微血管床对乙酰胆碱的舒张反应减弱，影响左心室舒张功能[21]。内皮细胞转化为成纤维细胞(即“内皮-间充质转化”)使左心室纤维化，导致心肌和血管僵硬[2,23]。有研究发现，HFpEF心肌重构是由内皮细胞活化驱动的结果[24]。PROMIS-HFpEF试验显示，在没有明显冠状动脉狭窄的情况下，HFpEF中CMD的患病率高达75%，且CMD与内皮功能障碍及心力衰竭严重程度的标志物(N端脑钠肽前体和右心室功能障碍)相关[25]。向心性左心室重构、内皮-间充质转化纤维化、心肌和血管僵硬等改变均会导致心肌舒张功能障碍，从而引起 HFpEF的发生、发展。可见，系统性炎症影响微血管内皮功能并在HFpEF发展过程中起重要作用。

2.2微血管炎导致微血管稀疏 微血管稀疏常见于HFpEF的合并症，是HFpEF发展过程中重要的病理特征。冠状动脉微血管稀疏通过影响心肌最大血流、心肌供氧和能量供给，从而最终影响左心舒张功能和导致全心衰竭[26]。Mohammed等[22]对124例HFpEF患者与104例非心脏性死亡、无心力衰竭诊断的对照组分别进行尸检，发现HFpEF患者的心肌肥厚、微血管稀疏、心肌纤维化程度明显高于对照组，而微血管稀疏与心肌纤维化呈负相关，两者均不受心外膜冠状动脉狭窄严重程度的影响。微血管稀疏意味着血管破坏和再生之间的不平衡，HFpEF患者微血管稀疏可能的机制是微血管生成减少：①合并症引起的全身促炎症状态通过降低NO的生物利用度或减少NO的生成导致血管生长因子的表达下调；②基质金属蛋白酶和血管紧张素抑制血管生成；③由于冠状动脉内血流压力降低和血流不稳定，对血管生成的机械刺激减少[27]。微血管稀疏可能会影响应激时的氧传递，限制左心室收缩和舒张储备功能[28]。有研究提出，单纯的微血管稀疏和心肌纤维化(包括限制冠状动脉血流储备的血管周围纤维化)即可导致HFpEF左心室舒张功能障碍和心脏储备功能损害[29]。

2.3微血管缺血 微血管内皮功能障碍与微血管稀疏相关，两者均可能限制反应性充血时的冠状动脉血流，导致心血管疾病的慢性缺血。冠状动脉微血管缺血引起的反复微血管梗死导致弥漫性心肌纤维化、左心室僵硬增加和心室舒张功能障碍。冠状动脉微血管缺血、心肌细胞损伤和僵硬可能是HFpEF病理生理学的重要因素[3,11]。Taqueti等[30]对201例无明显冠状动脉狭窄患者进行的一项前瞻性研究中，随访中位数4.1年，108例患者的心肌灌注储备降低(<2.0)，且心肌灌注储备降低与舒张功能障碍、不良事件(尤其是HFpEF住院)独立相关；CMD与HFpEF的不良事件风险显著增加相关。可见，冠状动脉微血管缺血在HFpEF中起重要作用。

3 针对CMD的HFpEF的治疗

舒张性心力衰竭专家共识提出，目前尚未发现对舒张性心力衰竭治疗有效的药物[31]。对HFrEF治疗有效的血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂等药物并不能改善HFpEF患者的预后[31]。随着CMD在HFpEF发病机制中认识的提高，CMD已被作为重要的治疗靶点进行临床试验及研究。此外，HFpEF合并症常通过CMD促进HFpEF的功能障碍和重塑影响其预后，应积极治疗。

3.1抗炎药物

3.1.1他汀类药物 合并症引起的系统性炎症可引起CMD，针对炎症途径、免疫调节细胞因子等抗炎药物在高血压HFpEF动物模型中显示出良好的效果[32]。有研究认为，他汀类药物具有抗炎、减少氧自由基的产生及提高NO的生物利用度等作用，对HFpEF可能是有益的[11,33]。但GISSI-HF试验的分析表明，瑞舒伐他汀对射血分数>40%的心力衰竭患者没有益处[34]。

3.1.2磷酸二酯酶-5抑制剂 选择性磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非是一种炎症靶向药物，能抑制cGMP的分解、上调cGMP活性，从而增强NO的舒张作用，促进血管平滑肌的松弛，因此被认为可以改善HFpEF患者的舒张功能障碍。但一项多中心的双盲随机试验发现，与安慰剂相比，HFpEF患者在服用西地那非24周时运动能力和临床状况并没有显著改善[35]。因此，2017年更新的心力衰竭治疗指南不推荐磷酸二酯酶-5抑制剂用于HFpEF的治疗[36]。

3.2硝酸酯类药物 在HFpEF中，硝酸酯类药物可以增加外周静脉容量，降低心室前负荷和左心室充盈压，并可提高运动能力。在分子水平上，硝酸酯类药物通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加cGMP合成、激活蛋白激酶G，导致血管舒张。然而，NEAT-HFpEF试验未能证明单硝酸异山梨酯对活动受限的HFpEF患者运动耐力产生有益影响[37]。尽管硝酸酯类药物可以改善内皮功能，但长期使用长效硝酸酯类药物治疗反而增加氧化应激和局部内皮素激活，从而加重内皮功能障碍[38]。因此，2017年心力衰竭治疗指南不推荐常规使用硝酸酯类药物，但可用于HFpEF合并冠心病的患者，以缓解症状[36]。

3.3雷诺嗪 雷诺嗪目前被用作抗心绞痛药物，尤其是缓解CMD患者的胸痛症状。雷诺嗪主要通过选择性抑制晚钠电流，改善左心室舒张功能，被认为在HFpEF治疗中起重要作用[39]。有动物实验表明，长期应用雷诺嗪可以减轻HFpEF模型(高盐饮食大鼠)的舒张功能障碍和不良心肌重构[40]。但一项小型单中心双盲随机试验显示，雷诺嗪可以改善部分血流动力学参数，但松弛参数并没有改善[41]。

3.4其他治疗 HFpEF受非心血管病的影响较大，因此应尽早筛查患者的心血管和非心血管合并症，并进行相应干预措施以改善患者生活质量。ALLHAT试验显示，高体质指数是HFpEF发展的最强预测因子[42]，减轻体重和减少中心性肥胖可以预防左心室舒张功能不全和最终发展为HFpEF[24]。有间接证据表明，控制高血压对HFpEF患者的治疗至关重要，通常主要是控制收缩压[43]。舒张性心力衰竭专家共识推荐HFpEF高血压控制目标血压<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。此外，还应积极治疗糖尿病和控制血糖，控制心房颤动心率和节律[31]。

4 小 结

CMD可能是“前HFpEF”综合征，在HFpEF的发生、发展中起重要作用，并与HFpEF的预后密切相关。目前尚未发现HFpEF成熟的治疗药物，靶向CMD可能是治疗HFpEF的有效方法，但仍需进行更大规模的随机临床试验并进一步的深入研究。因此，了解HFpEF中与CMD相关的因素，有助于深入了解HFpEF的发病机制，完善CMD在HFpEF中药物治疗设计的临床试验。对于HFpEF，目前主要的工作是预防和早期诊断HFpEF。早期发现CMD并进行有效的干预治疗，预防其进展为HFpEF，在处理社会公共卫生问题中具有重要意义。