张少锋,戴彩同

(惠州市第六人民医院呼吸内分泌科，广东 惠州 516000)

支气管哮喘属于异质性疾病，在临床上极为常见，由诸多细胞与细胞组分共同介导；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以气流阻塞为主要特征，可以在一定的条件下发展为呼吸衰竭、肺源性心脏病等。支气管哮喘、COPD均是临床上极常见的气道阻塞性、慢性炎症性疾病，两者的病理特点接近，且均有气流受限表现，但其发病机制与临床特征并不相同[1]。COPD、支气管哮喘通常被看作是不同类型的疾病，但近年来发现两者之间存在一定的关联性，甚至有重叠的迹象[2]。2014年哮喘疾病的全球防治创议与COPD防治创议科学委员会共同提出“哮喘-COPD重叠综合征”这一定义，其中COPD全球防治创议增加一章名为哮喘-COPD重叠综合征的简介；而哮喘全球防治创议中则正式发布了与哮喘-COPD重叠综合征有关的全文，将其增加在创议中的第5章，并对疾病的定义做出了准确描述[3-4]。发展至2015年，COPD全球防治创议和哮喘全球防治创议在联合指南中对重叠综合征的定义进行了修订并给出准确的定义标准[5-6]。研究发现，哮喘-COPD重叠综合征的急性加重次数、住院次数等均较单纯COPD与哮喘患者多，肺功能、生活质量等更差，死亡风险高[7]。一直以来，药物是重叠综合征的主要治疗手段，常见的药物有支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素等，包括单药治疗与联合治疗，但至今仍无标准治疗方案[8]。现就哮喘-COPD重叠综合征的治疗情况进行综述，以指导该病的合理治疗。

1 哮喘-COPD重叠综合征的主要治疗用药

1.1吸入用糖皮质激素 吸入用糖皮质激素可以缓解哮喘-COPD重叠综合征患者的临床症状，改善肺功能，减少反复发作次数，提高患者生活质量[9]。有研究认为，吸入糖皮质激素能够改善哮喘-COPD重叠综合征患者的第一秒用力呼气容积；但有研究认为，吸入用糖皮质激素并不能有效阻止第一秒用力呼气容积降低的趋势[10-11]。上述矛盾结果可能与哮喘-COPD重叠综合征治疗的异质性有关。因哮喘-COPD重叠综合征支气管的炎症反应更严重，故考虑使用糖皮质激素治疗效果更理想[12]。

丙酸氟替卡松吸入剂是治疗哮喘-COPD重叠综合征最常用的吸入用糖皮质激素，具有较强的抗过敏与抗炎效果，在减轻患者哮喘症状与控制病情发展方面有重要价值[13]。丙酸氟替卡松吸入剂与糖皮质激素受体有较高的亲和力，具有较强的局部抗炎效果，但其具体的局部抗炎机制并不清楚，多认为与对磷脂酶A的抑制有关。磷脂酶A被抑制后可影响白三烯、前列腺素等炎症介质的合成，从而发挥抗炎功效[14]。张卓红[15]采用丙酸氟替卡松吸入剂治疗23例哮喘-COPD重叠综合征患者，并与常规治疗比较，结果显示，丙酸氟替卡松吸入剂治疗组气道重塑和内皮细胞功能改善明显，心血管疾病发病率降低。这一研究结果证实，丙酸氟替卡松吸入剂在哮喘-COPD重叠综合征患者中的应用价值，但该研究并未探讨药物长期应用的安全性。吸入用糖皮质激素属于激素类药物，使用此类药物的可能会导致病毒性感染、声音嘶哑、口咽部念珠菌感染等，甚至可导致吸烟患者的激素抵抗[16-17]。故使用的安全性仍需进一步验证。

1.2支气管扩张剂 β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂等是目前治疗哮喘-COPD重叠综合征的主要支气管扩张剂类型，这些类型的支气管扩张剂以吸入用药为主，此种给药方式能够最大限度地直接作用于呼吸道，在发挥理想治疗效果的同时不会对患者全身各系统产生严重影响[18-19]。

1.2.1胆碱能受体拮抗剂 目前用于哮喘-COPD重叠综合征的胆碱能受体拮抗剂包括短效胆碱能受体拮抗剂与长效胆碱能受体拮抗剂。短效受体拮抗剂的代表药物是异丙托溴铵，这类胆碱能受体拮抗剂的特点是药物在使用后达到血药浓度的时间和起效时间均较短，指南中建议短效胆碱能受体拮抗在必要时使用[20]；而长效胆碱能受体拮抗剂则是指使用后可以长时间发挥药效的药物，目前临床上用于哮喘-COPD重叠综合征治疗的常用且唯一的长效胆碱能受体拮抗剂是噻托溴铵。使用噻托溴铵后患者的吸气量明显增加、呼气末容积降低，明显缓解呼吸困难等疾病主要临床症状，患者运动耐量提高，急性发作次数减少，这对提高患者生命质量有重要价值[21-22]。有研究比较了噻托溴铵与沙美特罗的疗效，结果显示，在减少患者疾病急性发作次数、提高生活质量等方面，噻托溴铵优于沙美特罗[23]。有研究将噻托溴铵与吸入用糖皮质激素联合用于哮喘的治疗，结果显示，患者症状明显改善，肺功能提高，且治疗效果与沙美特罗联合吸入用糖皮质激素基本接近[10]。以上研究证实了胆碱能受体拮抗剂的使用价值，但这些情况并未在COPD全球防治创议和哮喘全球防治创议中明确提出。随着药物的使用与更新，未来在确保治疗安全性的基础上，可以提出新的治疗方案，以提高哮喘-COPD重叠综合征的治疗效果。

1.2.2β2受体激动剂 β2受体激动剂是主要用于治疗支气管哮喘的药物，目前用于哮喘-COPD重叠综合征治疗的临床研究尚不多见，但因哮喘-COPD综合征患者也兼具支气管哮喘的主要症状，故临床也可用于哮喘-COPD重叠综合征的治疗。β2受体激动剂分为短效β2受体激动剂和长效β2受体激动剂两种，其中具有代表性的β2受体激动剂为特布他林。特布他林在使用后具有起效快的特点，可在短时间内达到血药浓度峰值。各指南建议哮喘-COPD重叠综合征患者若出现急性相关症状，可使用短效β2受体激动剂进行治疗，以缓解患者的急性症状[24-25]。福莫特罗、沙美特罗等是具有代表性的长效β2受体激动剂，用于哮喘-COPD重叠综合征可明显减少患者哮喘发作次数，是一种被各COPD诊治指南所推崇的长效β2受体激动剂，多用于其他药物治疗无效或效果不理想的患者[26-27]。研究发现，长效β受体激动剂用于哮喘治疗可能会加重患者病情甚至增加死亡风险[28]，但这种说法在哮喘-COPD重叠综合征中并未被证实，其是否会增加患者死亡风险，仍需要在未来开展大样本、大规模、长时间的研究加以验证。在实际使用中，尤其是在治疗过程中，哮喘-COPD重叠综合征患者的停药指征仍待进一步研究。

1.3联合用药 胆碱能受体拮抗剂和β2受体激动剂均是治疗COPD的基础用药，两者联合使用患者获益更佳[29]。指南中建议哮喘-COPD重叠综合征的一线联合用药以吸入用糖皮质激素和长效β受体激动剂为主，这种复合制剂有布地奈德/福莫特罗、丙酸氟替卡松/沙美特罗等，其应用价值也已被证实[3-4]。江程澄[30]分别将吸入性布地奈德/福莫特罗干粉剂、沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂用于支气管哮喘的治疗，结果显示，两者均能改善支气管哮喘症状，治疗效果均较理想。目前越来越多的复合制剂如环索奈德/福莫特罗、茚达特罗/莫米松等被临床研发，并在试验中取得较好效果[31]。究其原因，β2受体激动剂能够抑制胆碱能神经递质调节乙酰胆碱的合成与释放，同时可以增强乙酰胆碱受体拮抗支气管扩张效应；此外，β2受体激动剂还能均匀地分布在小气道内，直接产生全面且理想的M3作用[32-33]。这些机制均使得β2受体激动剂在与胆碱能受体结合后带来更为理想的呼吸道覆盖效果，故复合制剂治疗效果更好。Compton等[34]的荟萃分析显示，噻托溴铵加入福莫特罗中制成复合制剂用于COPD的治疗，能明显提高患者第一秒用力呼气容积和用力肺活量。但复合制剂在获得理想治疗效果的同时，是否会降低药物使用的安全性，特别是用于哮喘-COPD重叠综合征的确切效果及安全性，尚需要进行前瞻性、大样本、长时间的研究加以验证。

1.4茶碱 茶碱属于非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有增强膈肌收缩、改善心搏出量、增强肺血管收缩、增强中枢神经系统作用等功效，同时还具有一定的抗炎特性[35]。茶碱还能逆转COPD患者激素抵抗，可能对于部分仍继续吸烟的哮喘-COPD重叠综合征患者有一定益处[36]。孙海明[37]分别使用多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘与COPD，结果显示，两者对支气管哮喘与COPD均有一定价值，但多索茶碱的使用价值更高。因哮喘-COPD重叠综合征患者兼具支气管哮喘与COPD的特点及主要临床症状，因此可以考虑将茶碱用于哮喘-COPD重叠综合征的治疗。但需要注意的是，茶碱类有严格的治疗窗，且治疗窗相对较窄，治疗期间极易增加恶心、震颤、心律不齐、癫痫发作等的发生风险，故建议使用茶碱治疗哮喘-COPD重叠综合征时应动态监测患者的血药浓度，一旦发现可能的不良反应，应立刻进行干预[35]。目前茶碱用于哮喘-COPD重叠综合征的治疗仍缺乏临床试验，故其有效性和安全性依需要进一步验证，不可盲目用药[38]。

1.5其他药物 除上述提及的药物外，磷酸二酯酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、大环内酯类抗生素、奥马珠单抗等药物也可用于哮喘-COPD重叠综合征的治疗，这些药物均是治疗哮喘或COPD的常用药。但目前尚无证据支持其治疗哮喘-COPD重叠综合征的有效性和安全性，其在哮喘-COPD重叠综合征中的应用仍处于研究初期，在临床实际中应考虑患者的具体情况与药物作用机制，确保药物使用的合理性[39-40]。

2 哮喘-COPD重叠综合征的治疗原则

目前，有关哮喘-COPD重叠综合征的合理治疗仍缺乏相关的循证医学证据，治疗方案多参照哮喘与COPD相关指南，并在指南指导的基础上结合患者的病情、特征等为患者选择合理药物[41]。由哮喘-COPD重叠综合征的定义可知，适用于哮喘或COPD治疗的药物，用于哮喘-COPD重叠综合征的治疗也有一定合理性，但在治疗时仍需要遵循哮喘-COPD重叠综合征的治疗原则。目前，临床上推荐的哮喘-COPD重叠综合征的治疗原则如下：①当临床鉴别哮喘与COPD难度较大时，可考虑哮喘-COPD重叠综合征，建议以哮喘作为初始治疗倾向，根据患者的具体症状与表现选择更具治疗价值的药物。②考虑到吸入用糖皮质激素在哮喘治疗中的使用情况及长效胆碱能受体拮抗剂在COPD治疗中的应用价值，多建议哮喘-COPD重叠综合征患者尽早给予吸入用糖皮质激素与长效胆碱能受体拮抗剂联合治疗，其中吸入用糖皮质激素剂量应参照患者的主要症状、临床表现、痰嗜酸粒细胞百分比及肺功能等情况合理调整。这种依据患者病情、表现等制定的治疗计划，在改善患者症状、提高患者肺功能等方面有重要价值。③针对病情相对严重的患者，可以考虑联合使用3种药物，即吸入用糖皮质激素结合长效胆碱能受体拮抗剂和长效β2受体激动剂。④根据患者的具体病情，在给予基础药物治疗的同时加用其他药物治疗，如奥马珠单抗、茶碱等。⑤在给予哮喘-COPD重叠综合征患者合理药物治疗的同时，还应重视其他治疗，如氧疗、戒烟、肺康复、疫苗接种等；针对部分有并发症，如鼻窦炎、过敏性鼻炎、心血管疾病等的患者，应在常规用药基础上联合对症治疗，以提高治疗效果[42-43]。

3 小 结

气流受限是哮喘-COPD重叠综合征的主要特征，同时还具有与哮喘直接相关的临床特征和与COPD相近的临床特征，疾病的早期诊断以其是否共同具备支气管哮喘和COPD特征为基础，并在此基础上观察患者的其他症状与表现。哮喘-COPD重叠综合征多根据哮喘治疗原则进行初始治疗，原则上应给予吸入用糖皮质激素联合长效β2受体拮抗剂治疗，但因疾病的患病机制、遗传风险、诊断标准、病情程度评估与定义等均无标准，故未来还应对疾病进行更为深入和大样本量的流行病学调查研究。除展开大量流行病学调查研究外，针对哮喘-COPD重叠综合征的药物使用价值、基础研究等进行研究也很有必要，这些研究的开展可为患者提供更为合理可靠的治疗方案。