林梦君，宋晓艳，韩江升，闫 华

(1.润辉生物技术(威海)有限公司，山东 威海 264207；2.文登区检验检测中心，山东 威海 266440；3.山东威高药业股份有限公司，山东 威海 264414；4.威海职业学院康养学院，山东 威海 264210)

肽或多肽是一类由α-氨基酸以肽键形式连接而成的化合物，其主要来源是从动植物、微生物及其代谢产物中进行提取，化学合成手段也是获得活性生物多肽的重要途径。活性生物多肽在美妆产品、功能性食品、医药产品等多方面都有着广泛应用，因其在医药、保健、美容等领域的功效，近年来逐渐成为了医药、美容化妆等行业研究的热点。

1 多肽在美容行业的应用

人体皮肤之所以会随着年龄的增长逐渐衰老暗淡，其主要原因是人体内自由基的过多存在导致自由基失衡和胶原蛋白的不断流失，若能有效的清除过多的自由基以维持体内自由基平衡并有效补充流失掉的胶原蛋白，在某种程度上就能有效阻止人体皮肤的衰老。

通常化妆品行业会通过添加维生素C、天然蛋白质等成分来增加皮肤的营养，提高皮肤弹性，但大部分活性成分都存在分子量大难以透皮吸收，易被氧化，不稳定等缺点，因此生物多肽的活性高、吸收性好、稳定性好的优势在皮肤修复和护理过程中就充分显现出来[1]，如促进胶原蛋白和弹性蛋白生成、促进细胞增殖和迁移、抑制炎症产生和调控黑色素形成等。

L-肌肽和谷胱甘肽是最期在美容化妆品中应用的生物活性多肽，他们在补水保湿，祛皱祛斑等护肤品中已经得到了广泛的应用。上个世纪八九十年代，美容多肽开始逐渐进入大众视野，将活性多肽加入到护肤品的配方中，主要是用于保湿和修复，以达到抗衰老的目的。目前，广泛使用的美容肽主要是通过化学合成的方式得到的一些小分子功能性多肽，包括铜胜肽，乙酰基系列多肽，棕榈酰基系列多肽、寡肽等。

1.1 铜胜肽

铜胜肽是复合体铜胜肽GHK-Cu的简称，是甘氨酰、组氨酰、赖氨酸经肽键缩合后与二价铜离子络合后的产物。GHK-Cu一方面能够穿过角质层进入皮肤内部，释放信号，诱导成纤维细胞产生胶原蛋白与弹力蛋白的形成，帮助皮肤恢复自我修补的能力；另一方面GHK-Cu携带的铜离子可以进入细胞内部，遇到酶后释放铜离子，促使上皮细胞的生长和分化，愈合受损伤口，改善皮肤老化现象。

1.2 乙酰基六肽-3

是高端多肽化妆品中应用最为广泛的原料之一。它通过模拟SNAP-25的N末端，参与竞争SNAP-25在融泡复合体的位点，使无法释放神经递质，乙酰基六肽-3被业内成为阿基瑞林、类肉毒杆菌素，是一种在化妆品中应用最广高端多肽原料[2]，其主要作用机理是能够模拟SNAP-25的N末端，与SNAP-25在融泡复合体的位点进行竞争，通过使囊泡丧失释放神经递质的能力来阻断神经传递肌肉收缩讯息，影响皮肤肌肉神经传导，使脸部肌肉消除紧张状态，从而减少细小皱纹的产生。乙酰基六肽-3不仅能促进胶原蛋白产生，还避免了肉毒杆菌素必须注射使用和价格高昂的缺点，因此是一种更加安全高效、易操作、低风险的替代品。

1.3 棕榈酰五肽-3

棕榈酰五肽-3是由赖氨酸、苏氨酸、丝氨酸构成的一种五胜肽，该肽段通过脂溶性棕榈酸连接到第一个氨基酸上，之后将氨基酸依次连接，形成对皮肤更具亲和性和锁水性的物质。国内外许多知名化妆品品牌也将该成分作为抗皱化妆品的重要组成，它能诱导细胞信号级联反应，以刺激机体来加强弹性蛋白、纤连蛋白、糖胺聚糖和胶原蛋白的生成能力，以增加皮肤厚度，提高皮肤弹性，减少面部的细纹，从而舒缓由皮肤衰老导致的静态皱纹。

2 多肽在食品行业的应用

生物活性多肽在很多高档调料、营养性食品、功能保健食品、特殊医疗性食品中也具有重要的应用[3]，在这些食品中其主要是通过食物蛋白蛋白中的多肽在体内外进行水解后获得的多肽活性物质发挥作用。通过工业化手段将动植物蛋白进行酶解或进一步深加工可以获得生物活性多肽，这些加工手段易于产业化、安全性高，能够产生很高的企业效益，具有广泛的市场前景[4]。

2.1 草鱼多肽

草鱼是我国常见的淡水类鱼种，研究人员在对草鱼体内的营养含量进行分析后，认为在常见的淡水鱼类中，草鱼体内的蛋白质含量最高，且与其他淡水鱼相比较其脂肪含量是最低的，18种天然氨基酸在草鱼多肽成分中含量达90%以上，8种氨基酸必须氨基酸在草鱼体内的含量占40%以上，与其他淡水鱼类相比，总氨基酸中的呈味氨基酸含量在草鱼氨基酸序列中也是最高的，草鱼是优质的多肽资源库，目前从草鱼中提取的多肽主要经深加工制成了调味原料、营养性食品、高档功能性食品添加剂等[5]。

2.2 紫菜多肽

紫菜属于红藻门，原红藻纲，生长在潮间带，在全球范围内均有大量种植，是世界上产值最高的栽培海藻。紫菜中蛋白质含量丰富，研究表明在紫菜干重中其蛋白质总含量约占紫菜自身干重的25%～50%，是优质的植物性活性多肽来源。

紫菜多肽具有重要的药用价值，王茵团队[6]研究了紫菜多肽在动物实验中的降血脂及抗氧化效果，表明紫菜多肽能显著降低动脉硬化患病风险，综合表现显著。通过采用木瓜蛋白酶酶解条斑紫菜来获得紫菜多肽并进行降血压实验，姚兴存等[7]的研究揭示出紫菜蛋白降压效果明显，其活性寡肽ACE抑制率可达34%以上。

3 多肽在医药行业的应用

多肽药物因其具有靶向性好、免疫原性低、组织渗透性好、易于合成和改造、安全性高、不易在组织中蓄积等优点，在抗肿瘤、抗菌、慢性代谢性疾病、心血管疾病、免疫疾病、镇痛等方面都表现出显著的疗效，目前在临床上使用的多肽药物约有100种，正在开展临床的多肽药物约有140多种。

多肽类药物半衰期一般较短，给药周期长，影响患者用药顺应性，开发多肽类药物长效化方法是多肽类药物的主要研究方向，主要包括氨基酸替代、定点修饰突变、通过基因手段与其他蛋白融合、糖基化、环化、与聚合物缀合、钉合肽，以及新剂型开发等方法，同时使用方便的口服制剂开发也是多肽药物的另一个研究方向。

3.1 抗肿瘤多肽

多肽类药物广泛应用于肿瘤类疾病的治疗中，主要通过加快肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管的形成、激活患者自身免疫反应等机制来进行肿瘤类疾病的治疗[8]。由于多肽药物易于改造，人们通常将其进行修饰或融合以增加其肿瘤靶向性和口服给药的顺应性，延长体内作用时间; 肿瘤归巢肽、细胞穿膜肽、自组装多肽、纳米颗粒等可作为优良载体参与抗肿瘤药物递送; 此外，多肽药物还可作为分子探针监测体内肿瘤的转移。

3.2 镇痛肽

镇痛药广义上可以分为非甾体类镇痛药，如阿司匹林,阿片受体类镇痛药，如吗啡,其他辅助性镇痛药等几类。这些传统类镇痛类药物对于慢性疼痛、神经病理性疼痛以及炎症都具有较好的治疗效果，但长期使用会引起耐受、成瘾性和消化系统损伤等毒副作用，在临床上具有一定的限制性要求。来源于生物毒素的镇痛肽因其高活性、高选择性、无成瘾性、持久性、安全性较高等显著优势而被药物研发人员高度关注，目前以离子通道为靶点的动物源镇痛多肽居多，包括蜈蚣多肽、东亚钳蝎多肽、捕鸟蛛多肽、黑曼巴蛇多肽和ω-芋螺毒素。其中主要代表药物是齐考诺肽。

齐考诺肽是鞘内的非阿片类钙通道阻滞剂[9]，是第一个经海洋动物来源制备的多肽类药物，也是目前唯一款经FDA和EMA批准的非阿片类成分的鞘内注射镇痛药，因其在选择性、效果持续性上的良好表现，受到广大一线临床医生的青睐。

3.3 降糖肽

随着国民生活水平的不断提高，糖尿病在我国已从少见病变成流行病，在我国每十个人中就有一个糖尿病患者，且患者人数仍呈不断上升的趋势。在广大糖尿病患者中，主要以2型糖尿病患者居多，临床药物治疗按照机制的不同，主要可以分为胰岛素及类似物、磺酰脲类、非磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂、双胍类、αGLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等几类[10]，其中GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂属于新型治疗糖尿病药物，因其临床效果突出，降糖降体重效果明显，未来预期使用量会大幅增加。多肽GLP-1受体激动剂主要为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽[11]，这些药物在中国市场上应用较多，而在国外上市的长效制剂度拉糖肽和索马鲁肽是近年来的重磅产品，究其原因一是疗效明确，二是治疗安全性好且具有心血管获益，三是使用方便，一周一次的度拉糖肽和口服使用的索马鲁肽对于患者的依从性更好。因此，对于治疗糖尿病的活性多肽药物主要以长效、口服和临床效果确切为主要研发方向。

4 结语

随着科学技术的发展进步，生物活性多肽在各个行业中的应用也日趋广泛，逐步突破传统化妆品、食品、药品的界限，复合型多肽将展现出巨大的市场价值，未来各领域对于新用途、多用途、效果更好的活性多肽产品将会有更多的开发和研究空间，生物多肽行业已迈入一个朝阳的发展时代。