刘方超 综述 李建军 审校

(济宁医学院临床医学院，济宁 272013；济宁医学院，济宁 272067)

近年来，乳腺癌发病率逐年上升，全球每年新增乳腺癌病例约210万,占女性全部恶性病例的24.2%，已成为女性发病率第一位的恶性肿瘤[1]。目前乳腺癌手术治疗模式向着精准、微创、个体化的新趋势转变。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)作为一种微创外科技术因准确性高、速度快、创伤小而被青睐，可以安全、有效地评估乳腺癌患者区域淋巴结转移，并且对指导乳腺癌的病理分期、治疗及预后评估具有重要意义。

1 SLNB

SLNB是一种评估淋巴结转移状态的微创术式，可以安全、准确的评价腋窝淋巴结状态。SLNB检出率(detection rate，DR)高达90%以上,假阴性率(false negative rate，FNR)约10%[2]。目前美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南推荐应用染料法联合核素法作为SLNB的标准方法[3]，其应用于乳腺癌前哨淋巴结(SLN)检出率为70%～80%，但存在示踪剂过敏、缺乏SLN靶向性及医源性核污染等问题[4]，对此专家提出了新型SLNB技术，如近红外荧光染料法 (near-infrared fluorescent dyes，NIR) ，超顺磁性氧化铁 (superparamagnetic iron oxide，SPIO) 等。

1.1 NIR

NIR是通过对聚集在SLN中的近红外荧光示踪剂所散发的荧光进行识别，在患者体外为SLN提供可视化的定位。该技术目前常用的示踪剂为吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)， 相较于其他荧光示踪剂，ICG可激发波长(750～900nm)具有较高的血浆白蛋白亲和力及组织穿透性，可以更加准确的检测淋巴管引流及SLN。Guo等[5]研究显示NIR对SLN的检出率为97%，相较于蓝染法检出率89%有明显提高。Zhang等[6]荟萃分析19项已发表的研究，结果显示NIR用于SLN总检出率为98.0%，特异性为100%，敏感性为92.0%。NIR相比于传统染料法联合核素法具有显著优势：1)无核素辐射且无须暴露SLN周围组织；2)可动态、快速检测示踪剂在淋巴管中的引流；3)SLN定位更加精确。关于临床应用ICG的最佳剂量尚存有一定争议，需要更多大样本临床试验加以佐证，有研究表明NIR在我国仅有5%的乳腺癌患者得以应用，其在国内应用尚未普及[7]。

1.2 SPIO

SPIO是一种MRI阴性的示踪剂，术前注射于乳晕周围或下皮。SPIO可被正常淋巴结中巨噬细胞所吞噬，而转移淋巴结巨噬细胞被肿瘤细胞破坏无法有效吞噬SPIO。术中通过磁性探针磁化SPIO检测粒子的磁响，以定位SLN并判断有无SLN转移。Alvarado等[8]比对了SPIO与标准法检测SLN，结果显示两种方式SLN检出率(99.3% vs 98.6%，P>0.05)，无明显统计学差异。Zada等[9]研究发现应用SPIO的SLN检出率为97.1%，假阴性率为8.4%，与传统的染料法联合核素法检出结果相似。SPIO相较于传统的染料法联合核素法优势在于无核素辐射且对SLN检测具有靶向性，定位更加精确。但SPIO的临床应用也存在需要解决的问题，如注射部位残留的磁性示踪剂在体内保留时间过长，会造成术后MRI成像出现伪影以及示踪剂在皮下引起色素沉着。

2 SLNB对腋窝处理与预后的影响

腋窝淋巴结转移是乳腺癌的主要转移途径，腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)作为治疗乳腺癌的重要术式，指导患者术后治疗方案、为患者术后远期疗效提供参考。ALND手术区域大，术后易引起患侧上肢水肿、活动障碍、感觉异常等并发症，削弱腋窝淋巴结免疫屏障功能，增加原发病灶向远处转移发生率，严重影响患者术后的生存质量[10]。SLNB作为腋窝淋巴结阴性(cN0)乳腺癌患者的标准术式，可免除ALND以降低乳腺癌术后并发症的发生率，从而提高患者术后生活质量。据统计，70%以上接受SLNB的乳腺癌患者腋窝淋巴结为阴性，SLN阳性发生腋窝淋巴结转移率约50%，因此,SLN阳性患者需要筛选腋窝淋巴结转移风险较低者考虑免除ALND。近期多项临床研究发现在SLN阳性患者中，免除ALND并未对乳腺癌患者的复发率及总存活率产生明显影响[11-14]。因此,专家建议筛选腋窝转移低风险患者进行降级处理，通过SLNB+乳腺区段切除代替ALND达到区域淋巴结控制的效果。目前对乳腺癌SLN微转移或宏转移患者的治疗决策及预后影响，已成为学者们争议的热点。

2.1 SLN阴性的腋窝处理与预后

SLNB是临床淋巴结阴性乳腺癌患者的标准术式。Belmonte等[15]研究表明患者行SLNB术后5年发生上肢淋巴水肿并发症的发病率明显低于接受ALND者。由美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,NSABP)发起的NSABP-B32试验进一步强调了SLNB的安全性，通过对SLNB患者和临床腋窝淋巴结阴性的ALND患者的比较，两组患者术后的无病生存期(disease-free survival，DFS)和总生存率(overall Survival，OS)无显著统计学差异[16]，提示SLN阴性患者接受ALND属于过度治疗并未给患者带来生存获益，在上述研究的基础上治疗标准已转向了腋窝淋巴结的降级处理。2009年St.Gallen会议上，专家对SLNB可作为临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的标准处理方法达成共识,国内指南也推荐SLNB作为早期乳腺癌手术治疗的常规治疗方式[17-18]。SLNB改变了我们评估和治疗乳腺癌的方式，使腋窝淋巴结检查转向微创治疗，明显降低了术后并发症的发生率和死亡率。

2.2 SLN微转移的腋窝处理与预后

为了进一步明确SLN微转移患者的治疗决策及其预后影响，国际乳腺癌研究协作组(International Breast Cancer Study Group，IBCSG)开展了IBCSG 23-01试验，研究人群为SLN微转移患者，经过10年的随访结果显示微转移患者接受ALND与仅接受SLNB其预后DFS、OS没有显著的统计学差异[12]。另外AMAROS试验将SLN微转移患者分为腋窝放疗组与ALND组对比术后预后及复发情况，结果表明ALND组患者上肢水肿发生率显著高于放疗组，但两组患者10年DFS、OS无显著差异[13]。上述试验提示部分SLN微转移患者可仅行保乳术+全乳放疗，从而降低ALND术后并发症发生率。目前多数乳腺协会达成一致共识，推荐临床T1-2期浸润性乳腺癌且仅有1～2个SLN微转移的患者，行保乳术+全乳放疗术后可免行ALND[19]。上述试验均以行保乳术+全乳放疗的患者为纳入标准，而国内接近80%的乳腺癌患者选择乳房区段切除术治疗，术后并未全乳放疗[20]，从而缺失了放疗对患者带来的腋窝控制。目前国内SLN病理检查存在差异，病理切片中较小的宏转移横断面可能会被降级诊断为微转移，因此,国内乳腺外科医师对SLN微转移患者仍保持谨慎态度。

2.3 SLN宏转移的腋窝处理与预后

关于乳腺癌SLN宏转移患者的治疗方案同样有了新的进展。由美国外科学会肿瘤学组(American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG)发起的Z0011试验首次对SLN病理宏转移患者免除ALND，该试验纳入了891例临床T1-2期，1-2个阳性SLN的乳腺癌患者，将研究人群分为ALND组与SLNB组，两组患者腋窝淋巴结累积复发率、DFS、OS均无显著性差异[14]。这一研究结果动摇了以往SLN宏转移患者长期以ALND作为标准治疗的地位。国内专家将Z0011试验标准应用于中国SLN阳性乳腺癌患者，结果显示相较于原试验标准，部分中国SLN阳性乳腺癌患者免除ALND风险更低[21-22]。但也有专家认为Z0011试验纳排标准存在偏倚(低风险患者占比较高)，以致影响Z0011试验结果准确性与可信性[23]。目前已有多项试验结果证实腋窝转移风险较低的SLN宏转移患者可免除ALND，为乳腺癌的治疗方式开创了新思路，但由于各临床试验纳排标准、治疗方案等因素存在差异，SLN宏转移患者的处理及预后尚有很大的争议，需要大样本的前瞻试验进一步探索。

3. SLNB与新辅助化疗

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是指对原发肿瘤进行区域治疗前行全身细胞毒药物治疗，可缩小肿瘤原发灶、消灭较小的肿瘤细胞，便于后续的手术、放疗等综合治疗。多数专家对于NAC后临床腋窝淋巴结阴性患者免除ALND仅进行SLNB已达成共识[24]，但对于SLNB和NAC的治疗时机选择、临床腋窝淋巴结阳性患者NAC行SLNB的安全性等问题尚未达成统一，目前仍然存在争议。

3.1 临床腋窝淋巴结阴性患者接受新辅助化疗

对于SLNB和NAC的治疗时机的选择存在两种不同观点，在NAC之前行SLNB可获得乳腺癌患者初始治疗的预后信息，对于后续的治疗有一定的指导意义，但患者需要接受NAC前后两次手术；而NAC之后行SLNB可评估肿瘤细胞对化疗的敏感性，NAC会导致淋巴管纤维化、淋巴结不均匀萎缩，使SLNB假阴性率增高。Hunt等[25]对3746例临床腋窝阴性乳腺癌患者分为优先进行NAC组与优先进行SLNB组，两组患者的淋巴结识别率(97.4% vs 98.7%；P=0.017)提示NAC组SLN识别率较低、假阴性率(5.9% vs 4.1%；P=0.39)无明显统计学差异，两组局部区域复发率、DFS和OS均无明显差异，此结果在Jung和NogiH等[26-27]的研究中也得到证实。上述研究结果表明对临床腋窝淋巴结阴性患者，无论进行SLNB在NAC之前或之后，SLNB都可以安全、准确的评估腋窝淋巴结状态。此外乳腺癌分子分型等因素也会对SLNB和NAC时间顺序选择产生影响。Bi等[28]通过对不同分子亚型乳腺癌患者NAC之后病理完全缓解率(pathologic complete response,PCR)进行比较发现，NAC后三阴型和HER-2+亚型患者pCR(53.2%、58.6%)明显优于HR+/HER-2-型患者(21.2%)，提示在NAC后三阴型和HER-2+亚型的乳腺癌患者SLNB安全性更高。因此，在选择NAC进行SLNB的最佳时机时，应综合考虑患者临床淋巴结分期和分子亚型等影响因素。最新颁布的2019版欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)临床实践指南推荐临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者NAC后行SLNB为首选方案[29]。

3.2 临床腋窝淋巴结阳性患者接受新辅助化疗

对于临床腋窝淋巴结阳性NAC后SLN仍为阳性(包括微转移和孤立肿瘤细胞)的患者，NCCN指南建议ALND为标准治疗方案[15]。对于NAC后淋巴结转为临床阴性的乳腺癌患者，其术后能否免除ALND及行SLNB的安全性、准确性是目前研究的热点问题。SENTINA试验纳入了592例临床腋窝淋巴结阳性接受NAC后转阴的患者，SLNB检出率为80.1%、假阴性率为14.2%[30]。另一项大型前瞻性队列研究ACOSOG Z1071试验为进一步探明SLNB的准确性，控制了影响SLNB假阴性率的因素(包括采用双失踪技术以及控制所取SLN数量)，结果显示SLN检出≥2枚的患者，SLN检出率为92.9%、假阴性率为12.6%，排除多项影响SLN假阴性率因素后结果仍高于10%的参考值[31]，提示对于临床腋窝阳性NAC后转阴的患者行SLNB代替ALND的存在较高风险。综上所述，临床腋窝淋巴结阳性患者行NAC后淋巴结无论是否转阴，行SLNB评估淋巴结状况的安全性及准确性均不理想。因此，ALND仍是临床淋巴结阳性乳腺癌患者NAC后的标准治疗方案。

4 小结与展望

SLNB是近年来乳腺外科领域的重要进展之一，已经在临床乳腺癌患者中广泛应用，是乳腺癌外科手术发展史的里程碑。SLNB可初步评估乳腺癌患者的淋巴结转移状态，同时是一种安全、精确、便捷的手术方式。SLNB彻底改变了我们评估和治疗乳腺癌的方式，使腋窝淋巴结检查转向微创化，手术区域范围明显缩小、术后并发症的发生率和死亡率显著降低，为乳腺癌外科治疗提供了全新的思路。SLNB仍存在假阴性、NAC影响等问题，但通过对SLNB深入研究，其安全性、准确性及新技术应用将会越来越趋向合理。目前，乳腺癌腋窝淋巴结的标准治疗策略已经从传统侵入性手术转变为以SLNB、腋窝放疗为主的微创和选择性手术。SLNB这一微创活检技术，将领衔乳腺癌外科治疗领域发展的方向。