康慧婷，朱志华，陈 霖，张 漠，刘 勃，孟 窈，张 巍 (吉林医药学院:.药学院，2.国际交流学院，吉林 吉林 3203)

原发性肝癌是消化系统中常见的肿瘤，好发于45～50岁人群，男性发病率较高。临床上对肝癌的治疗主要手段为手术、化疗等，然而复发率较高，尤其对晚期肝癌，目前仍没有合适的治疗手段[1]。肝癌的患病率与复发率较高，联合用药对肝癌的治疗效果较好，机制可能与抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞的凋亡有关，通过调控线粒体凋亡通路及死亡受体通路在内的多条信号传导通路，引起肿瘤细胞凋亡[2]。

1 联合用药对肝癌细胞基因蛋白的影响

肝癌患者在诊断时多数都处于中晚期。索拉非尼是用于晚期肝癌分子的靶向治疗药物，在应用治疗过程中具有耐药性。华蟾毒配基属于强心苷类物质，是细胞膜表面上Na+、K+-ATP的天然抑制剂[3]。索拉非尼与华蟾毒配基联合用药时，Ki67蛋白的表达明显降低，上调Bax与Caspase-8表达，下调Bal-2的表达，作用明显[4]。表柔比星是临床上常用的抗癌药物，但其用量过大容易引起恶心，干呕等并发症。川芎嗪是中药川芎中的单体，具有一定的抗肿瘤肝癌作用。两者联合用药时，对人体肝癌细胞的TGF-β1和Smad7的mRNA表达明显下调，对Smad4的mRNA表达明显上调，作用效果更加显著[5]。

2 联合用药对癌细胞增值、凋亡、迁移和侵袭的影响

2.1 联合用药对肝癌细胞增殖的影响

蟾蜍灵以及华蟾毒配基是蟾蜍抗肿瘤肝癌作用的主要活性成分。蟾蜍灵与华蟾毒配基联合索拉菲尼对肿瘤肝癌细胞增殖抑制率显著增加。与蟾蜍灵相比，华蟾毒配基与苏拉菲尼联合用药细胞增值抑制率更加明显。姜黄素与甘草次酸是地五养肝胶囊的主要成分，为中药活性成分，毒副作用小[6]。姜黄素与甘草次酸两者联合对HepG2细胞增殖活性与生长抑制率明显增高，具有协同作用。5-氟尿嘧啶与五没食子酰葡萄糖联合用药可以明显地抑制HepG2细胞生长和增值[7]。

2.2 联合用药对肝癌细胞凋亡的影响

细胞可以通过胞外信号激活或者通过线粒体释放激活因子的两种途径激活蛋白，诱导细胞凋亡[8-9]。莪术醇又名姜黄醇，是从醇莪术挥发油中分离出的倍半萜，可促进肿瘤细胞的凋亡。顺铂能与多种中药成分联合用药促进细胞的凋亡[10-11]。莪术醇与化疗药物顺铂联合用药具有明显地促进肿瘤细胞凋亡作用[12-13]。羟基喜树碱是我国研制的喜树碱类化合物，是从喜树果实和皮中分离的一种生物碱类化合物，属于特异性抗肿瘤药物[14]。运用免疫细胞化学疗法，Celecoxib通过抑制Bcl-2、COX-2和促进Bax蛋白表达而促进SMMC-7721细胞的凋亡，Celecoxib与羟基喜树碱联合用药后作用更为明显[15]。乌龙茶具有调节机体免疫、保肝、抗氧化、抗病毒等药理研究。乌龙茶多糖和多酚是乌龙茶提取物的主要有效成分，对肿瘤具有抑制作用。流式细胞仪检测发现，联合使用乌龙茶多糖和多酚对肝癌细胞的凋亡作用明显优于两者单独使用，可抑制癌症的发生[16]。

2.3 联合用药对肝癌细胞迁移与侵袭的影响

肝癌的侵袭与迁移是导致肝细胞癌患者死亡的主要原因之一。肿瘤的迁移与侵袭是一个复杂的、多步骤、多种因素的过程。细胞迁移是指细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质后而产生的移动，是机体正常生长发育的生理过程。细胞侵袭是细胞在转移的过程中需要其侵袭能力使其能够顺利地进入血管、淋巴管，并能够侵入到器官与其他组织。理冲汤加减是由黄芪、党参片、三菱、莪术组成。研究发现黄芪与莪术有干预肝癌细胞凋亡的作用[17]。研究显示，理冲汤加减和5-氟尿嘧啶联合作用于HepG2细胞能显著抑制细胞迁移和侵袭，随着药物的浓度增加，其抑制效应也增加。