胥华猛，刘梅华

(1.广元市第一人民医院检验科，四川广元 628017；2.川北医学院附属医院检验科，四川南充 637000)

近年来，乳腺癌发病率正逐年升高，且99%发生于女性[1]。乳腺是孕激素、雌激素及泌乳素等多种内分泌激素作用的靶器官，乳腺癌的发病与雌二醇(E2)及雌酮有直接的关系[2]。内分泌治疗是乳腺癌的治疗方法之一，主要是通过调节机体内分泌激素的合成及分泌，进而达到治疗乳腺癌的目的。阿那曲唑是一种非甾体芳香化酶抑制剂，可抑制雄激素向雌激素的转化，能够降低雌激素的水平，抑制乳腺癌肿瘤细胞的生长发育[3]。由于个体差异等原因，有些乳腺癌患者应用内分泌治疗后难免会出现耐药现象。依维莫司是一种作用于雷帕霉素信号通路的抑制剂，可增强乳腺癌患者内分泌治疗的临床疗效及其灵敏度。乳腺癌的良好预后取决于早期诊断及早期治疗。人类表皮生长因子受体2蛋白(HER-2/neu)可抑制肿瘤细胞的凋亡，促进其血管及淋巴管的生成，参与肿瘤细胞的生长发育[4]。p185是HER-2基因的重要产物，可由乳腺癌细胞产生并进入外周血中。研究发现，乳腺癌的发生、发展与血清中p185表达水平有关[5]。本研究探讨阿那曲唑联合依维莫司治疗乳腺癌的临床疗效及其对患者血清中HER-2/neu、p185水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2018年12月广元市第一人民医院治疗的符合纳入标准的乳腺癌患者1 000例，按照随机数字表法分为对照组(n=500)和观察组(n=500)。纳入标准：所有患者均为女性；激素受体阳性；所有患者均诊断为乳腺癌[6]；所有患者或患者家属均签署知情同意书；均未接受过内分泌治疗。排除标准：有精神神经系统异常的患者；肝肾功能等脏器严重不全的患者；对依维莫司或阿那曲唑过敏的患者；肿瘤进展快速的患者。对照组患者年龄20～71岁，平均年龄(45.27±10.28)岁；肿瘤类型：浸润型467例，非浸润型481例，特殊类型52例。观察组患者年龄21～70岁，平均年龄(46.13±9.96)岁；肿瘤类型：浸润型461例，非浸润型491例，特殊类型48例。2组患者的年龄、肿瘤类型等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究取得广元市第一人民医院伦理委员会许可。

1.2治疗方法 对照组给予口服阿那曲唑片(艾达，国药准字H20050328，生产厂家为扬子江药业有限公司)1 mg，每日1次。观察组在对照组的基础上给予口服依维莫司片(飞尼妥，注册证号H20130064，生产厂家Novartis Pharma Stein AG Switzerland)10 mg，每日1次。均治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效 治疗3个月后，对2组患者进行钼靶双径、超声及临床查体测量肿瘤体积。根据国际抗癌联盟(UICC)标准进行评估，完全缓解：患者肿瘤基本完全消失；部分缓解：患者肿瘤体积较治疗前减小至少50%；进展：肿瘤体积较治疗前减少<25%或是出现了新的病灶；稳定：肿瘤体积减少程度介于进展和部分缓解之间。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%[7]。

1.3.2雌激素水平 分别于治疗前后抽取患者外周空腹血3 mL，经离心机以3 000 r/min的转速离心5 min后，取上清液置于-20 ℃的冰箱内，使用全自动化学发光分析仪免疫分析仪测定E2、黄体生成素(LH)水平。

1.3.3HER-2/neu、p185水平 分别于治疗前后抽取患者外周空腹血5 mL，经离心机以1 500 r/min的转速离心10 min后，取上清液置于-80 ℃的冰箱内，使用全自动测定HER-2/neu，电化学发光免疫分析仪测定p185水平。

1.3.4不良反应 记录患者治疗期间皮疹、恶心、呕吐及头晕等不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1治疗疗效 观察组的临床缓解率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗疗效比较[n(%)]

2.2雌激素水平 治疗前，2组患者E2及LH水平差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗，2组患者的E2及LH水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组的E2及LH明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者雌激素水平比较

2.3HER-2/neu、p185水平 治疗前，2组患者HER-2/neu及p185水平差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗，2组患者的HER-2/neu及p185水平明显下降(P<0.05)，但观察组的HER-2/neu及p185水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者HER-2/neu、p185水平比较

2.4不良反应 观察组与对照组不良反应发生率比较(7.60%vs. 8.60%)，差异无统计学意义(χ2=0.340,P=0.562)。

3 讨 论

乳腺癌是常见的恶性肿瘤，多发生于处于绝经期前后的中年女性。雌激素可反应性刺激乳腺癌的发生、发展，与细胞核内相应的雌激素受体结合，形成的复合物影响对应的靶基因转录，加速癌细胞的生长复制[8]。内分泌治疗方案就是通过影响生物信号转导的途径进而抑制肿瘤细胞的生长发育。阿那曲唑为第3代芳香化酶抑制剂，可抑制卵巢分泌雌激素，抑制雄激素转化为雌激素，进而降低体内雌激素的水平[9]。SHAVI等[10]研究发现，阿那曲唑用于乳腺癌患者的治疗，可显著抑制患者体内雌激素的生成，提高患者临床效果。有研究表明，过度激活PI3K/AKT/mTOR信号通路可间接导致乳腺癌患者出现内分泌耐药[11]。抑制相关基因的突变及PI3K/AKT/mTOR信号通路，可提高或恢复患者内分泌治疗的疗效及灵敏度。依维莫司作为mTOR抑制剂，与细胞内FK506BP12结合，生成复合物作用于mTOR位点，抑制mTOR的生成，阻断白细胞介素受体的转导，抑制T细胞的生成，阻碍核糖核苷酸及蛋白质的生成，阻碍细胞内能量的代谢过程，发挥抑制肿瘤生长的作用，与内分泌治疗起到协同作用[12]。在SHTIVELBAND[13]的研究中发现，依维莫司与Akt抑制剂、HER-2抑制剂、内分泌药物协同作用于乳腺癌患者，可提高患者内分泌治疗的临床效果。本研究中，观察组的临床疗效明显高于对照组，这与以上研究结果一致，表明阿那曲唑联合依维莫司治疗乳腺癌患者具有良好的临床疗效。

既往有动物实验表明，过量的E2可诱发小鼠乳腺癌的发生，切除小鼠的卵巢可有效降低其乳腺癌的发病率[14]。进一步研究发现，E2同样具有致癌作用[15]。LH可刺激卵巢分泌雌激素，促进卵泡的成熟及排卵，卵泡破裂后可形成黄体，黄体可分泌孕激素及雌激素。本研究中，经过治疗，观察组的E2及LH水平明显低于对照组，表明阿那曲唑联合依维莫司可有效降低乳腺癌患者体内性激素水平。

临床上，肿瘤标志物对肿瘤患者诊断、预后、指导及病情监测等方面具有重要的意义。HER-2/neu属于表皮生长因子受体，在细胞的信号转导过程中发挥着重要的作用，是调节细胞分化、增殖及移动的重要因子[16]。正常情况下，在呼吸道、乳腺、泌尿生殖道及胃肠道等正常组织中，HER-2/neu呈现低水平表达；而在增殖旺盛的肿瘤细胞中，HER-2/neu则呈现高水平表达[16]。有研究表明，乳腺癌患者临床分期越高[17]，血清中p185表达水平越高。p185的水平变化与患者病情严重程度呈正相关，是患者肿瘤细胞产生的一种物质，同时也是肿瘤细胞生长发育及肿瘤细胞血供的物质基础，可被释放到患者的外周血液中，在乳腺癌的诊断、预后及病情监测方面具有指导意义。孙峰等[18]的研究发现，p185水平的检测可用来评估乳腺癌患者的预后。本研究中，经过治疗，观察组的HER-2/neu及p185水平明显低于对照组，表明阿那曲唑联合依维莫司可有效抑制乳腺癌患者体内肿瘤细胞的生长发育。观察组的不良反应发生率与对照组相当，这表明阿那曲唑联合依维莫司的治疗方案安全性高。

4 结 论

综上所述，阿那曲唑联合依维莫司治疗乳腺癌具有良好的临床疗效，能抑制肿瘤细胞的生长发育，降低患者体内雌激素水平，且安全性高。