和 龙，刘新琦，王 玲，赵 侠

(1 北京宽厚医药科技有限公司，北京 100176,helong@funhaumed.com；2 吉林大学基础医学院，吉林 长春 130012；3 北京大学第一医院临床试验中心，北京 100034)

我国儿童总数有2.2亿，占总人口的16.6%[1]。儿童恶性肿瘤的患病率、病死率逐年上升，已经成为儿童第二大常见死亡原因[2]。但目前用于儿童药物临床治疗资料匮乏[3]。因缺乏临床安全性及有效性数据，多数药物没有针对儿童的规格和剂型，儿童用药剂量大多由成人剂量简单折算，大大增加了儿童用药不良反应的发生率[4]。氯法拉滨是细胞毒类抗肿瘤药物，于2004年被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)通过快速通道批准用于治疗1～21岁人群难治性或复发性白血病。它是十几年来第一个获批特异性用于儿童白血病的化疗药，也是唯一一个获批优先用于儿童治疗的新药[5]。2010年原国家食品药品监督管理局批准在国内开展氯法拉滨注射液治疗难治性或复发性急性淋巴细胞白血病的临床试验。该试验在北京大学第一医院、北京大学人民医院等多家中心开展，在试验进行过程中，经历了儿童参与临床试验带来的困难与挑战，总结了儿童肿瘤患者在参加药物临床试验的伦理学实践方面的思考。

1 对目前儿童抗肿瘤药物临床试验现状的分析

儿童作为一个特殊群体，其生长发育均处于高速阶段，这就造成了儿童的病理、生理状况、药代动力学、药效动力学有着自己独特的特点，与成人有着显著差异，导致在用药过程中较成人有更大的风险[6]。儿童临床试验相比较成人的临床试验来说具有更多困难：①儿童临床药物试验费用高，人力物力投入大，但是儿科用药市场小，且审批程序繁琐、开发利润低；②受试者招募登记困难；目标适应证人群基数小，受试者依从性差；③评价无法选择健康受试者及单独的安慰剂对照，方案设计困难[7]。这都造成了在抗肿瘤药物中没有专门针对儿童的特异性药物。因此，开展儿童抗肿瘤药物临床试验成为迫切的需要。而针对儿童抗肿瘤药物临床试验的伦理学思考成了开展临床试验的前提。

目前儿童受试者参与临床试验仍然存在着许多困难，如：①儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难。知情同意流于形式，不能充分考虑儿童患者的意见，知情同意书过于专业，研究者与受试者或受试方沟通时过于专业，存在诱导性的话语或者告知信息不全面，这些都会影响知情同意书的签署，对于儿童受试者存在一定的安全隐患；②研究者试验方案不符合儿童受试者安全保障的要求，在设计、制定临床试验方案时，缺乏针对儿童受试者的生理、心理不成熟和同意能力不完整一系列具有特殊性问题而提出的安全保障措施。评价无法选择健康受试者及单独的安慰剂对照，方案设计困难；③忽略受试者监护人对受试者的影响，监护人对临床试验的不了解，会间接影响受试者的情绪，从而影响受试者的依从性等问题；④儿童肿瘤受试者入院时一般年纪较小，不仅与社会学校脱节，还要面临多次给药，数次抽血、骨穿等痛苦的经历，这对他们的身心造成了一定伤害，也不利于他们以后的成长和临床试验的进行[7-8]。

2 知情同意过程应充分考虑儿童患者本人的意愿

氯法拉滨的试验方案由北京大学第一医院和北京大学人民医院儿科及血液科一线医师进行设计，选择年龄1～21岁(包含界值)的患者，男女不限。但是大多数儿童患者无完全自主作出知情并选择同意与否的能力，因此需要征得其监护人的同意。然而仅监护人的知情和同意并不能代表受试儿童本人的全部意愿。儿童通常考虑的角度与成人有差异。学龄阶段的儿童已经具备一定的判断能力，并能独立地进行一些有目的的活动，他们会意识到他人对自己的期望，会因受到赞赏而产生成功和信任感，也可能因受到责备而感到失落和抵触[9]。因此儿童的行为往往会受到监护人的影响，而大多数父母会替孩子做出决定是否同意参加临床试验，6岁以下年幼的受试者甚至不知道自己在接收什么样的治疗，只会听从父母的安排。这样的操作无法保证受试者本人真正的知情，作为临床试验的实际参与者却无法真正参与到试验中。本研究在知情过程中，研究者不仅会向受试者父母明确告知试验流程、目的、获益及风险，还会对具备知情能力的儿童及青少年告知这是一个什么试验，需要进行哪些检查，可能会治疗他的病，但是如果出现不舒服的反应一定要及时告知父母、医务人员。大多数孩子都会有自己的考量，不管他的选择如何，这都应该是作为一名儿童受试者值得去尊重的意见。

3 临床试验的方案设计应与儿科临床实践紧密结合

3.1 对照组的选择

儿童的体质特点决定了儿科疾病的特点，针对儿童的特殊性，临床试验方案的设计和实施也有了更高的要求。根据《药品注册管理办法》(2007)及该药物临床试验批件的要求，需要开展随机对照研究及人体药代动力学研究。根据查阅国内外文献显示，本研究的适应证为已经进行至少两次药物治疗的难治性或复发性急性淋巴细胞白血病，目前认为该适应证的儿童患者对其他已有的化疗方案呈现广泛的耐药，同时该类儿童患者各器官已经产生累积毒性，对化疗的耐受性相对较差，同时该适应证无标准治疗方案，基于受试者获益的考虑，未设置阳性对照组开展对照试验，而是选择了历史对照。但是检索很难获得相应的历史数据。本研究计划由各研究中心研究者对国内相同适应证患者的药物治疗情况及预后等数据在试验期间同期开展调查，主要调查各中心记录在案此类患儿的数据及试验期间此类患儿的信息数据，以此作为该疾病在国内预后、转归的资料数据。最后汇总国内外本适应证药物治疗的数据，作为历史对照资料。

3.2 知情同意书的选择

无论国内还是国外，通常将18岁以下称之为少年儿童。《药物临床试验质量管理规范》规定：“儿童受试者，必须儿童作为受试者，必须征得其法定代理人的知情同意，并签署知情同意书，当儿童能做出参加研究的决定时，还必须征得其本人同意”[10]。12岁以上的青少年认知结构已经较为成熟，能够进行正常的理解与认知[11]。为给具备知情能力及判断能力的患儿提供作出选择的机会，本研究根据年龄段对知情同意书的签署进行了要求：1～6岁儿童认识能力有限，对于书面内容认识和理解困难，6～12岁儿童虽能够更为容易地理解书面内容，但是仍无法做到对风险及受益的理解，因而很难获得其真实意愿的表达。因此1～6岁及6～12岁儿童在具备知情能力的前提下由监护人陪同知情过程，并在征得儿童及监护人同意后共同在受试者知情同意书中签字。12～18岁之间的患儿认知能力较为成熟，能够理解书面内容并表达自己的意愿，但考虑其对于利弊的权衡仍处于萌芽阶段，还需要由监护人陪同进行知情同意过程，并分别发放受试者知情同意书及受试者家属知情同意书。受试者知情同意书由患儿签署，内容简单易懂，多用口语化语句，利于受试者理解，同时告知药物可能带来的身体上的不适，提醒患儿有相应感觉时需要及时告知监护人及研究者，在一定程度上能够及时发现药物的不良反应并对症治疗，降低试验药物给患儿带来的风险；家属版知情同意书则按照成人版知情同意书内容进行设计，由患儿家属阅读并签署，此版知情同意书对于患儿参与临床试验的受益与风险描述更加具体，有助于患儿家属更加准确地权衡参与试验对于患儿的利弊。《中华人民共和国民法通则》规定：十八周岁以上的公民是成年人，具有完全民事行为能力，可以独立进行民事活动，是完全民事行为能力人。十六周岁以上不满十八周岁的公民，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人。但由于大多数白血病患儿经济均依赖监护人，因此十六周岁以上不满十八周岁的患儿在本试验中仍需由患儿及监护人分别签署受试者知情同意书和受试者家属知情同意书，而十八周岁以上青少年作为完全民事行为能力人，对于书面内容能够较为容易地理解，充分权衡受益与风险并准确地表达自己的意愿。因此可由监护人陪同进行知情过程后，患者单独签署受试者知情同意书。受试者知情同意书阐述了研究方法、目的、治疗持续时间、药物简介、受试者需要履行的职责、风险与获益、补偿、保密原则等，能够帮助受试者家属及青少年受试者快速了解研究内容及自己参与的获益及风险。根据不同年龄段进行受试者知情充分考虑到受试者本人的意愿，同时避免了研究者及监护人在语言和行为上对孩子施加影响。

4 强调儿童受试者的监护人在临床试验中的作用

伦理学在儿童抗肿瘤临床试验中涉及的对象不仅仅是受试者，同时还要关注受试者与监护人之间的关系。监护人在受试者参与药物临床试验的整个过程中扮演了关键的角色。在一定程度上，父母是孩子的代言人，他们可以与研究人员进行及时的沟通，能够有效地传达受试者的主诉，同时又能协助受试者进行风险判断。在试验过程中留取受试者的体液检查等操作也需要监护人配合完成。但是绝大多数监护人不具备医学及临床试验相关知识，对于研究人员对试验的介绍不能够准确地理解，对临床试验没有准确的概念，进而产生抵触心理，忽略了药物对孩子的获益。监护人常常无法接受和理解恶性肿瘤的诊断，且受媒体负面报道的影响，容易轻信其他人的不合理建议。部分家属坚信恶性肿瘤是不可治愈的，或者认为化疗副作用巨大等，进而选择放弃治疗[12]。监护人在临床试验中的参与意识直接导致受试者的依从性受到影响，因此受试者入组前，研究者通过知情同意书及面对面的交流，充分告知临床试验的目的及受试者参与临床试验的获益，同时在试验期间研究者会每周定期组织受试者监护人进行白血病相关知识的主题学习及心理疏导课程。缓解监护人对受试者病情的恐惧，有利于对孩子的关怀和安抚。增加监护人对受试者治愈的期望，积极配合研究者对孩子的治疗。

受试者年龄越小，越容易受到来自于父母的无形压力[13]。孩子对临床试验没有明确的概念，在进行选择时，大多会遵从父母的意见。在入组治疗时若感到不适，会产生退缩的心理，但由于父母无形的压力而不敢提出退出的要求，进而导致身体、心理受到进一步的伤害。研究者在知情同意过程中要明确告知监护人和孩子，在试验期间，孩子任何时候因任何理由提出的退出要求都应受到重视，同时告知监护人退出试验不会影响孩子接受其他治疗。

5 临床试验中应重视对儿童受试者的关怀

儿童正处于身体成长和心理成熟的起步阶段，无论是身体上还是心理上的重大损伤都会对其一生造成难以摆脱的影响。儿童急性淋巴细胞白血病患者是不幸的，他们在刚刚开始对世界产生认知时，便离开身边的同学、玩伴，开始忍受病痛折磨。对环境的陌生，再加上化疗药产生的恶心、呕吐、脱发、发热、感染等不良反应，给孩子精神上带来极大的痛苦。再加上与群体的疏离，孩子的心理也会慢慢由恐惧转变为孤僻抵触。开始不配合、不服从、自卑甚至抑郁，进而对精神造成更大的伤害。因此除了对疾病的治疗，对儿童的关怀和鼓励也成为儿科医生越来越重视的工作。

在北京大学人民医院儿童血液科，专门设立了用于患儿活动的示教室，医院每周会邀请教师为孩子们上课，大多数患儿的家属都愿意在这一天与孩子一同来参加活动。孩子之间会相互认识并进行交流，共同完成手工作品。教师与研究者往往不会参与干涉孩子们的活动，因为把他们当成健康普通的孩子进行教育和引导，不干涉他们的交流，不打扰他们的欢乐，这是对儿童肿瘤患者最无声的关怀。

6 肿瘤患儿在参与抗肿瘤临床试验过程的特殊保护、受益与风险评价、补偿及损害赔偿机制设计

6.1 肿瘤患儿在参与抗肿瘤临床试验中的特殊保护问题

儿童心智发育尚未成熟，行为能力有限，无法充分表达自身需求，导致在参与临床试验过程中各项权益更容易受到损害[14]。该研究入组受试者均为复发、难治性急性淋巴细胞白血病患儿，入组前至少经历过抗白血病治疗1个疗程以上，患儿免疫功能差，肝肾耐受能力弱，在试验过程中很容易发生不良反应。基于以上弱势，本试验均选择在经验充分的儿童血液科开展，研究者具备丰富的儿童血液疾病诊疗经验，在开展试验前对研究人员进行全面详细的培训，确保研究人员充分了解试验流程及试验药物可能发生的不良反应。

同时试验设计时尽一切可能降低试验药物对患儿的已知危害，方案中针对诱导缓解后化疗期治疗剂量的调整进行了严格要求，哪些情况需要减少给药剂量，严重感染如何处置，哪些情况需要停止试验用药等都有明确且严格的规定。方案中还为研究者提供了试验药给药后可能引起的系统性炎症反应综合征(SIRS)及毛细血管渗漏(细胞因子释放的体征和症状)的提示，如呼吸急促、心动过速、低血压、肺水肿。提醒研究者警惕症状的早期指征，并告知研究者一旦发现应立即终止氯法拉滨治疗并提供相应的治疗支持。

6.2 受益与风险评价

儿童受试者的风险与受益评价应该基于方案，充分评估试验目的对儿童个体预期受益或社会受益，重点关注最小风险和儿童的特殊风险。美国《联邦法规》中45CFR46条指出：最小风险是一个正常健康儿童日常生活可能遇到的风险；或是一个正常健康的居住在安全环境中的儿童，其日常生活或常规生理心理检查过程中遇到的风险[15]。若儿童参与大于最小风险的研究，需要考虑参加研究的风险应该小于与疾病相当的医疗风险并且有直接的获益。因此本试验对入组患儿标准的复发性、难治性进行了详细的定义：难治性，用经典方案两个疗程化疗未达到完全缓解者；第一次完全缓解后6个月内复发者(早期复发)；第一次完全缓解6个月以后复发，用原方案化疗失败者；两次以上或多次复发者。复发性，经过治疗获完全缓解后下列三者之一者：①骨髓检测报告中原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞总和大于5%且小于等于20%，并且经过有效的抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解者；②原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞总和超过20%；③骨髓外白血病细胞浸润。以便于研究者在入组前充分评估患儿获益程度及治疗的不可替代性。同时试验不设安慰剂对照，保障入组患儿能够得到试验药物治疗。遵循痛苦最小化原则，限制侵入性检测，除必要的疗效评估之外，减少穿刺检查，因试验设计要求采集谷浓度或药代动力学血液样本，在试验期间为患儿使用留置针，减少因试验操作为患儿带来的不必要的痛苦。

6.3 补偿及损害后赔偿机制

本试验在知情同意书中详细告知了关于患儿参与试验的补偿：由申办者免费提供患儿治疗所需的试验药物以及方案中要求的相应检查费用，同时提供受试者家属陪同患儿在院治疗期间的往返交通补助及住宿补助。考虑到试验设计药代动力学及谷浓度检测需要多次采集受试者血样，因此按照实际采血次数为患者提供采血营养补助。为避免儿童因无行为能力而被监护人以参与临床试验作为经济获利的途径，除上述补助按照实际次数发放之外，无其他补偿。同时在家属版知情同意书中详细告知，若在临床试验期间患儿发生与临床试验相关的损害时，申办者将根据我国相关法律法规提供相应的治疗费用及经济补偿。

我国儿童抗肿瘤药物临床试验正处于发展阶段，需要建立更加完善的儿童临床试验用药的法规，开展更多规范的儿童抗肿瘤药物的临床试验项目，为儿童肿瘤患者的安全合理用药奠定坚实基础。