孙雪 马京华 石新丽 张配娟 王慧 白建英

(河北中医学院护理学院，河北 石家庄 050000)

周围动脉疾病(PAD)是我国老年人的常见病〔1～3〕。主要发病部位为下肢和足部，临床表现为疼痛、麻木、间歇性跛行、溃疡、坏疽以致截肢。据统计，由动脉粥样硬化导致截肢引起的急性死亡率约为30%，5年后生存率低于30%；除此之外，PAD与心、脑血管疾病的发生呈强相关，其发病率是正常人的2～6倍〔4〕。目前，治疗PAD常采用药物治疗、经皮腔内血管成形术、经皮神经电刺激、基因治疗等方法，治疗费用较高，且效果较为单一。而运动训练作为PAD的辅助治疗手段，具有成本低、易实行、效果好、无毒副作用的特点，能够有效提高患者步行能力、运动耐力，缓解下肢疼痛，减少并发症发生，提高患者生活质量。欧洲心脏病学会(ESC)将运动训练推荐为辅助治疗间歇性跛行的一级推荐。本文就运动训练在周围动脉疾病康复中的作用机制及临床应用进行综述。

1 PAD的发病机制

血管内皮功能障碍是PAD发生的始动环节，这与内皮细胞分泌的舒血管活性物质——一氧化氮(NO)和缩血管活性物质——内皮素(ET)-1密切相关。在正常条件下，二者处于平衡状态；但在病理(高血脂、糖尿病、吸烟等)条件下，二者平衡状态被打破，即NO含量下降、ET-1含量上升，这不仅影响血流量、血流速度及血管正常的生理功能，还进一步加重了血管内皮舒缩障碍，诱发PAD。具体机制如下：①NO对血管内皮具有滋养作用，可为PAD患者血管内皮的生长和功能恢复提供抗炎和抗动脉粥样硬化的环境〔5〕。当血管内皮损伤发生时，NO含量减少和活性氧被破坏，导致NO生物利用度下降，此时NO调节、生成血管和血管平滑肌张力的能力被削弱，折损了其抑制平滑肌增殖、血管氧化应激、血小板激活和聚集的作用，催化了动脉粥样硬化的发生、发展。②ET-1是一种内源性长效血管收缩调节因子。当血管内皮损伤时，血管内皮细胞分泌大量ET-1，使血浆中ET-1浓度升高，并反作用于血管内皮，造成血管强力收缩，加重血管内皮损伤，使其增生、变厚，并降低血管内皮自我修复能力，促进下肢动脉粥样硬化的发生、发展〔6〕。

促炎因子在动脉粥样硬化形成过程中起关键作用，如：C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、细胞间黏附因子(ICAM)、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。(1)CRP是全身非特异性炎性标志物，在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着关键作用。其机制：①CRP激活人体补体通路，并通过提高巨噬细胞对低密度脂蛋白的吸收，促使巨噬细胞转变为泡沫细胞，加速脂质沉积，造成内皮功能障碍；②CRP抑制了内皮细胞一氧化氮合酶表达，降低了NO的浓度及生物利用度，造成内皮损伤；③CRP上调黏附因子表达，促使单核细胞向血管内皮损伤处黏附、迁移，促使动脉粥样斑块固定、增大。(2)IL-6是进行性动脉粥样硬化疾病的炎性标志物，是预估动脉粥样硬化斑块进展的独立预测因子。IL-6通过诱导血小板源性生长因子，促进下肢动脉血管平滑肌增生、增厚；并诱导趋化因子和黏附因子吸引其他炎性因子附着于动脉内膜损伤处，加重损伤处炎症反应，加速动脉粥样硬化发展。(3)TNF-α是多向性炎性因子，通过刺激核转录因子(NF)-κB共同参与内皮功能障碍，升高黏附因子表达水平，促进炎症反应。(4)ICAM为局部和全身炎症激活的标志，全程参与动脉粥样硬化的发生和发展。在下肢动脉粥样硬化初期，ICAM促使大量单核细胞黏附于动脉内膜损伤处，加速动脉内膜损伤和粥样斑块形成；在后期，会介导多种细胞进入粥样斑块内部，促使斑块固定、增大〔7〕。除此之外，T淋巴细胞(T cells)、干扰素(IFN)-γ等炎性因子也在下肢动脉粥样硬化进程中发挥着促炎作用。当血管内皮损伤时，这些炎性因子迅速聚集于出现损伤处，促进血管损伤与动脉粥样硬化斑块形成，加速动脉粥样硬化发展。

脂质和血小板沉积于动脉内膜，是下肢动脉粥样硬化斑块形成的病理基础。当动脉血管内膜出现损伤后，血液中的脂质成分和血小板随血流附着于损伤处；同时，血小板诱导血管内皮细胞释放趋化因子和细胞因子，促使单核/巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞向内膜损伤处迁移、附着，形成动脉粥样硬化斑块〔8〕。综上所述，PAD发病机制分为三个重要环节：始动环节-内皮损伤、加速环节-炎症反应、形成环节-动脉粥样斑块形成，三者环环相扣、互为因果，共同作用于下肢动脉内膜，加速下肢动脉粥样硬化的形成和发展。

2 运动训练对PAD影响的机制

2.1运动训练对血管内皮功能的影响机制 由于NO/ET-1的平衡状态与否与动脉内膜损伤及动脉粥样硬化的发生、发展有直接关系，因此积极调控血浆中NO与ET-1的含量是防治PAD的关键一步。已有研究显示，运动训练具有加快血液流速，提高NO的生成率和利用率的作用。Lee等〔9〕对糖尿病大鼠进行为期10 w(5次/w，60min/次)跑步训练，运动强度为50%最大摄氧量(VO2max)，并测量其冠状动脉内皮功能发现，跑步训练能够提高大鼠NO的含量及生物利用度，降低炎性因子表达水平，改善内皮状态。游剑虹等〔10〕通过对大鼠进行渐进式低、中等强度有氧跑台运动训练干预发现，有氧运动可以改善大鼠血管内皮依赖性舒张功能及提高内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达水平。eNOS是产生NO的重要生物酶。eNOS表达水平提高，可提示运动训练通过调控eNOS表达，提高NO含量，改善血管内皮功能。此外，已有研究〔11，12〕证实，运动训练通过调控血液中脂质、胰岛素的含量或代谢，预防或改善由多种PAD诱发因素(如：高血脂、糖尿病等疾病)所引起的内皮损伤及功能障碍。

但并非所有的运动强度都能够有效调控NO/ET-1平衡状态。吴翊馨等〔6〕分别对动脉粥样硬化大鼠进行每天1.0 h、1.5 h、2.0 h游泳运动干预。结果显示，在调控NO/ET-1含量方面，运动1 h组血浆NO/ET-1稍有升高/下降；而运动1.5 h和2 h组中，血浆中NO/ET-1浓度明显升高/下降，且运动1.5 h组效果优于运动2.0 h组；在血管内皮组织形态方面，运动1.0 h组和运动2.0 h组血管壁仍存在病理改变，而运动1.5 h组镜下观察血管壁组织形态良好。这提示，运动时长(或运动强度)与NO/ET-1含量并非呈绝对正相关，当运动时长达到某一临界点(如：1.5 h)时，运动训练才会对NO/ET-1含量起到正面作用；若未达到或超过临界点则效果欠缺，甚至起到反面作用。这也为临床治疗PAD提供新思路：在临床应用中应着重注意把握运动时长和运动强度，找出最佳运动时长、运动强度，使运动训练产生最佳辅助治疗功效。

2.2运动训练对炎症影响的机制 长期的、规律的、适当的有氧运动训练能够有效下调促炎因子表达、上调抗炎因子表达，调整机体炎症状态。夏野等〔13〕通过对105例冠状动脉粥样硬化心脏病(冠心病)患者进行功率自行车康复运动训练，运动强度为25%VO2max。结果显示，血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α、ICAM表达水平均降低。虽然本项研究的研究对象为冠心病患者，但是其干预措施强度适中，且疗效较好，因此，可借鉴其进行辅助治疗PAD，以降低促炎因子表达。吴卫东〔14〕为了观察有氧运动对载脂蛋白(Apo)E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化的防治效果，对小鼠进行14 w、60 min/d递进式跑台训练干预。研究结果发现，小鼠脂肪组织血清中脂联素(APN)和APN mRNA表达水平调高，并推测出有氧运动通过APN抑制了IL-6的表达，阻断TNF-α信号通路。这提示，有氧运动训练能够有效上调抗炎因子表达，整体调控的炎症水平，改善机体炎症状态，延缓动脉粥样硬化的发展。

2.3运动训练对动脉粥样硬化斑块形态影响的机制 运动训练能够逆转动脉粥样硬化斑块的发展趋势。一方面，运动训练通过改善血脂水平、炎症表达、氧化应激，达到减小斑块面积的作用。孙焱等〔15〕通过对ApoE基因缺陷小鼠进行6次/w、90 min/次、共10 w的无负重游泳运动发现，小鼠的血脂水平明显下降，IL-6和TNF-α表达水平下调，并且APN表达上调，脂质斑块面积缩小。这提示，有氧运动训练能够减小斑块面积，减轻病变程度，延缓动脉粥样硬化发展。另一方面，运动训练通过降低斑块内部脂质含量和基质金属蛋白酶(MMPs)活性，增加斑块纤维帽厚度，降低斑块内部的脂质和巨噬细胞含量，从而降低斑块破裂率和易损指数。吴继全等〔16〕对ApoE基因敲除小鼠，进行32 w中等强度的负荷耐力跑台运动，结果显示，主动脉基质MMP-9、腱糖蛋白-C表达下调，且小鼠的动脉粥样硬化斑块面积、斑块脂核面积、纤维帽的数目均减少(小)。Nikolaos等〔17〕也通过小鼠实验证实，运动训练能够下调斑块内部MMP-9和巨噬细胞水平。这都表明，长期的、持续的有氧运动训练能够有效降低动脉粥样硬化斑块的易损性，具有稳定易损斑块、防止其破损的作用。这也提示，合理的有氧运动训练或许能够降低血栓形成或栓塞的风险。

在运动训练逆转实验动物下肢动脉粥样硬化发展进程，运动训练对下肢动脉血管内皮功能、炎症状态和动脉粥样硬化斑块形态三个方面均有积极作用。因此，选择合适的运动强度和合理的运动时长是未来临床研究的新方向。

3 不同运动训练方式对PAD下肢功能的影响

3.1步行训练 步行训练是日常生活较为简单、安全、有效的运动方式，由于不限场地、时间进行训练，且运动强度温和、技术要求较低，因此被PAD患者广泛接受。Januszek等〔18〕根据下肢动脉粥样硬化Fontaine分级，选取48～80岁PAD伴有间歇性跛行Ⅱ级患者85例，进行3次/w的监督指导下的平地步行训练，运动强度为3.2 km/h，训练周期为12 w。研究发现，受试者的最大行走时间提升、血管功能改善且踝肱指数(ABI)增加。这说明，步行训练能够有效改善PAD患者下肢缺血症状，提升PAD患者行走能力和行走耐受力。但本研究也存在缺陷，如纳入样本的年龄跨度较大，且并未根据年龄差异设置运动训练强度或运动时长。尽管步行训练在日常生活中就可进行，但是有研究指出，监督指导下的运动训练模式(SEP)下进行步行训练效果更优。为了对比监督指导下的运动训练与非监督指导下的运动训练在改善患者行走能力方面有何差别，Nicolai等〔19〕结果发现,在提高行走距离和改善生活质量方面，监督指导下的步行训练明显优于非监督指导下的步行训练。由于在临床应用运动训练进行辅助治疗的过程中，患者往往依从性较差及因疼痛而对运动训练产生的恐惧心理，而无法保证运动训练的效果。因此这项研究结果提示我们，在应用运动训练进行辅助治疗PAD的过程中，医护人员要评估患者病情及患肢情况，并应用运动医学知识指导监督患者进行运动训练，以减轻运动过程中产生的反效果，提高患者依从性，保证运动训练的辅助治疗效果。

3.2高强度间歇运动(HIIT) HIIT是指一种短暂性、间歇性的高负荷强度(>90%VO2max)并在每组高强度运动之间穿插低强度恢复锻炼的无氧运动〔20，21〕。近年来，研究者将HIIT用于防治糖尿病、肥胖症等代谢性疾病领域，并取得了显著的效果。首先，从提高机体循环代谢方面，Martins等〔22〕、Blue等〔23〕、Carneiro等〔24〕的研究发现，HIIT能够稳定血糖、降低全身脂肪含量、改善肌肉质量。这表明，HIIT能够改善机体代谢异常状态，并通过改善肌肉质量从而提高肌肉耐力。其次，从改善血管功能方面，Francois等〔25〕对53例糖尿病患者进行3次/w、32～48 min/次、最大心率为85%～90%的分阶段、渐进式HIIT训练。结论显示，HIIT能够有效降低颈动脉和股动脉内膜中层厚度、动脉硬度、静息心率，并能够有效降低Ⅱ型糖尿患者心血管疾病的发生率。这些研究均提示，HIIT对于PAD诱导因素具有积极的调控作用，有利于预防PAD的发生。

但是，将HIIT 直接用于PAD辅助治疗的研究较少，其安全性受到质疑：(1)动脉粥样硬化斑块的易损性。有文献〔26〕表明，粥样斑块周围的生物力学即血流动力学状况，尤其是力学强度和疲劳损伤与粥样斑块破损呈强相关。HIIT的高运动负荷和间歇性的特点会引起血流多次的、一过性的加速，这是否能够引起动脉粥样硬化斑块破裂或脱落还需进一步的研究来证实。(2)PAD患者的血管损伤是进行HIIT的另一个限制因素。PAD患者绝大多数伴有严重的血管损伤，这使其对炎性因子极为敏感。虽有研究表明长期的、规律的HIIT能够降低炎性因子的表达水平，但王成美等〔27〕对20名健康大学生进行单次高强度运动训练却得到了相反的结论，单次高强度运动会造成肌肉损伤，并造成短暂的胰岛素抵抗现象，血液肌酸激酶、TNF-α及IL-6均升高，且呈持续状态。这种应激状态能否加重PAD患者血管损伤还需进一步研究。

3.3抗阻力训练 抗阻力训练是指通过等长训练方式和等速训练方式，通过利用负重(或自身重量)、器械(哑铃、弹力带)进行训练，以增强肌肉质量和力量的无氧运动方式〔28〕。Szymczak等〔29〕对50例PAD患者进行2次/w，50 min/次，共12 w的监督指导下的抗阻力运动训练。研究结果显示，通过抗阻力训练，PAD伴和未伴有跛行患者步行距离分别增长58%和8%。这说明，抗阻力运动在延长PAD患者步行距离方面效果显著。Mcdermott等〔30〕也得出相似结论。Delaney等〔31〕对PAD患者进行2次/w，3组/次，8～12次/组的抗阻力运动训练结合步行或骑自行车训练与单纯的步行训练进行对比。结果显示，在步行距离方面，二者均有提升、差别不大。但是在提高肌肉含量方面，抗阻力训练组明显高于步行训练。这表明，抗阻力训练能够有效增加肌肉含量，提高PAD患者运动耐力。相对于HIIT来讲，抗阻力训练运动动作慢、幅度小，可以有效改善PAD患者由于骨骼肌氧利用障碍而导致的肌病状态和下肢疼痛的症状，有效延缓疲劳时间、减轻机体的疲劳损伤，且已被证实其安全性和有效性，因此更适合PAD患者。

3.4上肢手摇功率车 对于下肢活动困难，特别是有溃疡、坏疽或是疾病急性期疼痛剧烈的PAD患者来讲，强制的下肢运动训练会给患者造成极度不适感，延缓伤口愈合时间、加剧肢体溃烂、增加截肢风险。而上肢手摇功率车利用手摇功率车进行上肢功能训练，最大限度的活动上肢，以达到促进全身血液循环、提高心肺功能的效果。虽然，上肢手摇功率车仅为上肢的有氧运动，但已被证实其在改善PAD患者行走功能方面具有积极意义。Saxton等〔32〕通过对104例PAD患者进行为期24 w临床对照试验，采取“运动(2 min)-休息(2 min)-运动(2 min)”循环模式，2次/w、40 min/次、运动强度为50 r/min的上肢手摇功率车训练(U组)，并与脚踏车运动进行对比(L组)。研究发现，在最大行走距离和跛行距离方面，U组和L组效果相似，二者均能显著增加行走距离，且上肢手摇功率车在影响跛行距离方面要优于下肢脚踏车运动；并评估两组的生活质量，发现均有所改善。这表明，上肢手摇功率车运动可以用于改善PAD患者行走能力。Bronas等〔33〕也得到了类似的结论。上肢手摇功率车是辅助治疗PAD运动训练方式中较为特殊的一种，其通过上肢运动加速全身血液循环，提高基础代谢水平，间接改善下肢缺血状态，对下肢起到修复作用；而对于下肢功能正常的患者也可以将其作为辅助运动，达到双管齐下的效果。

3.5北欧健步走(NW) NW又称北欧执杖行走，是指利用特别设计的手杖和核心聚焦的步行技巧，将力的作用均匀分布在手臂和躯干的肌肉上，降低步行过程中下肢肌肉的负担〔34〕。与普通步行训练相比，NW并非单纯的下肢功能训练，它是上、下肢共同协调发力，以促进全身血液循环、加速脂质代谢、增强肌肉质量为目的的全身有氧运动。Takeshima等〔35〕对17位老年人进行NW运动干预，3次/w，50～70 min/次(热身10～15 min，运动30～40 min，休息10～15 min)，心率维持在100～120次/min。结果显示，上肢肌肉强度提升12.9%，12 min行走距离提高10.9%，最大心率提升14.5%。这表明，NW在提高运动耐力、增加行走距离方面有显著效果。Oakley等〔36〕对21例间歇性跛行的中老年男性进行运动试验得出结论，NW能够有效降低行走的疼痛程度、增加摄氧量和步行距离。Bulinska等〔37〕也证实了这一点。同时，有研究〔38〕表明，NW在预防心血管危险因素、提高生活质量方面也有明显效果。

3.6传统运动训练 八段锦、太极拳、五禽戏等都是通过上、下肢共同协调完成动作的传统运动训练方式，能够达到降低脂肪含量、加快血流速的作用；与其他运动训练方式相比，传统训练方式为全身有氧运动，动作更加和缓、运动强度适中，比较适合PAD老年患者。Lou等〔39〕对健康老年人进行4次/w、90 min/次(10 min热身，70 min运动，10 min放松)、为期7 w的太极球运动干预。研究结果显示，太极球运动能够改善老年人躯体适应能力和灵活性及改善心肺功能。这提示，太极球运动能够躯体适应性和心肺功能两方面提升机体的运动耐力，延长运动时间。Zou等〔40〕也证实了这一点。杨春霞〔41〕对40例动脉粥样硬化早期患者进行为期1年半的太极剑训练。研究结论得出，太极剑运动能够明显改善动脉粥样硬化患者的血脂水平，并提高血清NO浓度。这提示，太极剑能够减轻动脉内膜损伤，延缓动脉粥样硬化的发展。

虽然，通过传统运动训练方式能够减少诱发PAD的风险因素，且从运动方式和运动强度来看，传统运动训练方式可有效降低因运动而引起的肢体疼痛程度，非常适用于辅助治疗PAD。但是，国内、外将传统运动训练实际应用于PAD患者的研究极少，这也可作为研究PAD运动训练方式的新的发展领域，具有重要的临床意义。

目前，运动训练用于辅助治疗PAD还存在一些不足：(1)是否能够联合多种运动方式辅助治疗PAD以达到最佳的治疗效果，还需大量的临床实验来证明；(2)在应用运动训练辅助治疗PAD的过程中，如何提升患者依从性也是未来临床的研究方向；(3)根据下肢动脉粥样硬化程度进行运动强度、运动时长、运动频率的选择还需进一步的临床研究。