乔洁, 曾化伟, 曾昕, 徐大勇, 信丙越, 张标, 唐清翊, 李峰

红曲菌蛋白质组学研究进展

乔洁, 曾化伟, 曾昕, 徐大勇, 信丙越, 张标, 唐清翊, 李峰

(淮北师范大学 生命科学学院生物工程系, 安徽 淮北, 235000)

红曲菌是真菌中的一个属, 能产生红曲色素、莫纳可林K和桔霉素等多种代谢产物, 其中部分代谢产物具有降胆固醇活性、抗氧化和抗癌等活性, 广泛应用于食品添加剂、发酵食品、医药和生物催化等方面。本文从蛋白质组学的角度对红曲菌的研究进展做了综述, 以期为其研究提供参考。

红曲菌;蛋白质组学;代谢产物;生理活性

红曲菌()是丝状真菌的一种, 在分类学上属于真菌门(),子囊菌亚门(), 不整囊菌纲(), 散囊菌目(), 红曲科(), 红曲属()[1]。红曲菌最突出的特征是培养物大多呈现红色, 其主要代谢产物为红曲色素、莫纳可林K和桔霉素等。

蛋白质组学(proteomics)源于蛋白质(protein)与基因组学(genomics)两个词的组合, 着重从整体水平上分析细胞内蛋白质的特征, 包括蛋白质的表达水平、翻译后的修饰状态以及蛋白质之间的相互作用等, 由此揭示蛋白质的功能与细胞的活动规律[2]。蛋白质组学研究内容主要包含以下2个方面: (1) 研究蛋白质的表达模式, 即对生物亚细胞结构、细胞、组织或器官等不同生命结构层次中的蛋白质进行分离、鉴定和图谱化; (2) 研究蛋白质的功能, 即通过各种技术分析蛋白质之间的相互作用, 揭示其功能[3]。近年来, 诸多学者从事红曲蛋白质组学方面的研究, 获得较多的研究成果, 本文旨在阐述近年来红曲菌蛋白质组学的研究进展。

1 蛋白质组学主要技术介绍

蛋白质组学的技术主要包括蛋白质分离技术和蛋白质鉴定技术。

1.1 蛋白质分离技术

主要包括高效液相色谱、双向凝胶电泳和毛细管电泳技术。

1.1.1 高效液相色谱(high performance liquid chromatography, HPLC)

HPLC采用高压输液系统, 利用样品在固定相和流动相间的相互作用, 各组分流经固定相的时间不同, 从而分离出样品中的各组分。蛋白质分离检测的基础是其在化学、物理以及功能上所表现的差异, 根据蛋白质的电荷、大小及疏水性等采用不同模式分离目标蛋白质。

反向高效液相色谱和离子交换色谱是常用的两种高效液相色谱法。反向高效液相色谱中, 由于被分离的蛋白质分子在流动相中有不同的疏水性, 发生的相互作用也强弱不同, 从而使不同的蛋白质分子在反相柱中得以分离。离子交换色谱分离蛋白质的原理是根据蛋白质不同的等电点, 以及蛋白质带电性质在不同pH值溶液中会发生变化的特性将蛋白质分子进行有效分离。

1.1.2 双向凝胶电泳(two-dimensional gel elec-trophoresis, 2-DE)

2-DE是最经典、最成熟、应用最多的蛋白质分离技术。双向凝胶电泳是根据蛋白质的相对分子质量和等电点大小的不同, 进行两次电泳, 从而将样品高通量地分离。第一向电泳将不同等电点的蛋白进行分离, 第二向电泳利用聚丙烯酰胺凝胶液将不同相对分子量的蛋白进行分离。通过双向凝胶电泳, 一般可以分辨1 000～3 000个蛋白质点, 这些蛋白质点可以通过考马斯亮蓝染色法、银染法、锌染法和Ruby荧光等染色法显示出来。Bini等[4]用该技术分离了秀丽线虫的蛋白质组, 并获得2 000多个蛋白质样点。

1.1.3 毛细管电泳(pillary electrop horesis, CE)

是一种高效的分离技术, 又被称为高效毛细管电泳, 因为其分离速度快而被广泛应用。CE是以毛细管为分离通道、以高压直流电场为驱动力, 按照样品不同的分子质量、电泳迁移率和电荷等在高电场强度下进行分离。毛细管电泳的优点是能够实现在线自动分析, 其缺点是不能彻底、完全地分离相对复杂的样品[5], 相对分子质量范围不适于双向凝胶电泳的样品常采用此技术进行分离。

1.2 蛋白质鉴定技术

通过蛋白质的分离技术可以得到较多的蛋白质样点, 其鉴定方法是利用蛋白质的相对分子质量、等电点、氨基酸组成等属性参数, 在已知的蛋白质数据库中检索与参数相符的蛋白质。如发现新蛋白质, 则需要进行序列分析, 进一步合成DNA 探针鉴定其结构。质谱技术和多维蛋白质鉴定技术是蛋白质鉴定的主要技术。

1.2.1 质谱技术(mass-spectrometric technique, MS)

质谱技术可以对蛋白质进行序列分析和翻译后修饰分析, 具有迅速、灵敏、准确的特点, 是蛋白质鉴定技术中最常见、最重要的手段。MS工作原理是: 样品各组分在离子源中发生电离, 产生不同质荷比的离子, 通过测定样品离子的质荷比来分析蛋白质的成分和结构[8]。常用的3种生物质谱技术为基质辅助激光光解吸附离子化质谱、电喷雾离子化质谱以及串联质谱。将蛋白质分离技术与质谱技术结合是研究蛋白质方法中的重要突破, 常用的质谱联用技术有: 液相色谱—质谱联用(LC-MS), 气相色谱—质谱联用(GC-MS), 毛细管电泳—质谱联用(CE-MS)等。Opitek[6]等利用阳离子交换柱和反向色谱柱串联, 并联用电喷雾离子化质谱对大肠杆菌的蛋白质组进行了分析。

1.2.2 多维蛋白质鉴定技术(multidimensional protein identification technology, Mud-PIT)

被称为第二代蛋白质组学技术, 是将全部蛋白质混合物用胰蛋白酶消化, 并将分解得到的肽逐步分离, 第一维在阳离子交换柱上进行不连续梯度洗脱, 第二维在反相色谱柱上进行梯度洗脱, 然后对洗脱液进行质谱解析。该方法具有快速、样品用量少和多肽分离通用性强的优点, 但是无法提供蛋白质异构体和翻译修饰后的信息。Washburn[7]等利用该技术大规模分析了酿酒酵母的蛋白质组。

1.3 蛋白质间的相关作用分析技术

酵母双杂交系统和表面等离子共振技术是2种主要的分析技术。

1.3.1 酵母双杂交系统(yeast two hybrid system)

该分析技术自Fields和Song[8]于1989年首次提出和建立以来, 在蛋白质间相互作用分析中应用广泛。该技术具有高度敏感性, 能够快速分析已知蛋白质之间的相互作用, 同时可以检验蛋白质与小分子肽、DNA与RNA的相互作用, 可以发现新的功能蛋白质以及研究蛋白质的功能[9]。真实性、敏感性、高效性、广泛性是酵母双杂交技术的突出优点, 易产生假阳性、假阴性也是该技术同时存在的缺点[10]。Utez[11]等用该系统较为全面地分析了酿酒酵母的6 000种蛋白质之间的相互作用。

1.3.2 表面等离子共振技术(surface plasmon resonance, SPR)

SPR通过提供生物分子相互作用过程中的动力学参数和亲和力常数等信息, 用来检测蛋白质、多肽、DNA、小分子化合物等能够产生分子相互作用的物质[12]。SPR技术具有快速安全、灵敏度高、无需标记物或染料的优点, 但是该技术精确度不高, 检测通量相对较低。

2 红曲菌蛋白质组学研究

2.1 红曲菌代谢产物合成相关蛋白质组学

桔霉素是红曲菌的次级代谢产物之一, 被认为具有致癌性、致畸性、损伤肝代谢和肾代谢[13–15]等。研究发现, 参与调控桔霉素代谢的蛋白有橘霉素聚酮合成酶、氧化还原酶(ctnB)、加氧酶(ctn-orf3)、短链脱氢酶(ctn-orf1)[16–17], 另外还有脂肪酰辅酶A合成酶(ctnA)、短链脱氢酶(ctnE、ctnH)等12种酶[18]。阮琼芳[19]通过Blast比对分析, 进一步预测可能与桔霉素的生物合成有关的蛋白为酰基辅酶A合成酶(acyl-CoA synthetase, ACS)和芳香醇脱氢酶(glucose-methanol-choline oxidoreductase, GMC), 并据此构建了ASC缺失菌株ACS-6和GMC缺失菌株GMC-8, 为阻断或降低桔霉素的产量提供了新思路。Tan等[20]采用蛋白组学技术解析了乙醇条件下抑制桔霉素合成的蛋白组学机制, 发现支链氨基酸降解和醛脱氢酶(ALDH)的表达水平下调, 但热休克反应相关的蛋白质被上调。此外, 乙醇处理还抑制了聚酮合成相关蛋白、脂肪酸合成酶、环氧化物水解酶和参与莽草酸二级代谢途径蛋白的活力。这表明色素合成的减少不仅是由于聚酮合成途径中蛋白质的表达水平下降, 还与聚酮途径合成底物的主要代谢分子(如乙酰辅酶A、脂肪酸)浓度降低有关[21]。磁场处理组使桔霉素的产量降低了46.7%, 而Monacolin K和黄色、橙色和红色色素的产量分别提高了29.3%、31.3%、41.7%和40.3%。蛋白组学技术揭示差异表达蛋白主要涉及生物代谢、翻译、抗氧化、转运和防御途径, 推测橘霉素、Monacolin K和色素的这种变化与它们具有共同的前体和丙酮酸脱羧酶上调有关, 也与乙酰辅酶A合成酶和生物素合成酶表达下调有关[22]。

红曲菌所产的色素是广泛应用的天然食品添加剂, 关于其蛋白组学方面的研究主要集中在营养元素的调控方面。Lin等[23]研究磷酸钾限制导致降低红曲菌红色素的蛋白质组学机制, 发现磷酸盐限制引起红曲菌中醛脱氢酶和几种糖酵解酶上调, 葡萄糖胺、果糖-6-磷酸转氨酶和ADP核糖基化因子1等代谢酶下调。在氮限制(C/N比60)红曲菌的差异蛋白为参与氨基酸生物合成、蛋白质翻译、抗氧化相关酶、糖酵解和转录调控, 表明氮限制可抑制蛋白质的翻译和能量生成相关酶的表达, 诱导代谢从糖酵解转变为三羧酸(TCA)循环, 以维持细胞的能量平衡, 从而抑制代谢产物合成[24]。Lin等[25]将乳糖替代稻米淀粉来培养红曲菌, 培养过程中红曲菌生长和色素合成对水稻淀粉限制敏感。蛋白质组学分析表明, 共有12种蛋白质的表达上存在统计学意义上的改变, 这些差异蛋白质参与糖酵解、TCA循环、能量生成、蛋白质折叠和肽生物合成, 推测抑制色素合成可能与水稻淀粉限制导致能量不足有关。可溶性淀粉(SSG)和甘油(GCG)培养所获胞内色素组分在GCG中明显增加, 而Rubropunstatin和Monascorubrin在SSG中增加。两个碳源培养蛋白组分析并鉴定了27个具有统计学意义的差异蛋白质, 其中18个分别涉及糖酵解途径(EMP)蛋白质、翻译相关蛋白、能量生成相关蛋白在GCG被上调, 核糖体蛋白、热休克蛋白等在内的9个蛋白在GCG中表达下调, 同时采用RT-PCR分析了红曲氮杂菲酮色素生物合成基因的表达水平, 发现在GCG中MPPA、MPPC、MPPR1和MPPR2基因表达下调, 而MPPKS5、MPFASA2、MPFASB2、MPPB、MPPD和MPPE基因表达上调。这些研究揭示色素的合成调控不仅与聚酮合成途径中某些蛋白质表达水平密切相关, 还与聚酮合成底物的主要代谢生成分子的浓度密切相关[26]。

单个蛋白的功能也进行了一些研究。Long等[27]在红曲菌中过表达乙酰基辅酶A-结合蛋白, 发现过表达株ACBP5中的脂肪酸肉豆蔻酸低于母株CICC41233中的脂肪酸肉豆蔻酸, 而与母株相比, 6 d后红曲ACBP5总色素、水溶性色素和乙醇溶性色素的产量分别增加了11.67%、9.80%和12.70%。通过RT-PCR分析, 关键基因acbp、pks、mppr1、fasa和fasb的相对基因表达水平增加了4.03倍、3.58倍、1.67倍、2.11倍和2.62倍, 该酶对肉豆蔻酰辅酶A的结合对色素的合成产生了影响。Yan等[28]敲除G蛋白α亚单位的调节蛋白导致菌丝体的自溶, 色素沉着减少, 橘霉素产生降低。通过蛋白组技术分析33个差异蛋白, 这些蛋白质包括碳水化合物和氨基酸代谢、菌丝发育和氧化应激反应、蛋白质修饰和细胞信号调节等方面。G蛋白α亚单位的调节蛋白缺失导致次级代谢产物(色素和橘霉素)的转录减少。

2.2 红曲菌生理活性的蛋白质组学机制研究

红曲菌具有抗癌和抗氧化、减肥等活性。Lin等[29]采用蛋白组分析技术对红曲米提取液处理结肠腺癌细胞Caco22细胞的蛋白表达进行了分析, 下调的蛋白质包括热休克蛋白70、蛋白激酶Cε型、群集蛋白相关蛋白1和两种肿瘤抑制因子(N-嵌合体和钙蛋白-2), 结果暗示热休克蛋白70参与了红曲发酵米提取液调节对肠腺癌细胞Caco-2细胞的毒性。用红曲Monacolin K处理结肠腺癌细胞Caco-2细胞, 其抑制Caco-2细胞的增殖, 呈剂量依赖性。蛋白质组差异分析表明与Monacolin K处理相关的蛋白包括活性氧应激相关的抗氧化酶、细胞骨架蛋白、糖酵解酶和参与调节蛋白质相互作用的酶。此外, 谷胱甘肽S-转移酶P 1和细胞骨架-8、-18和-19在Caco-2细胞暴露于Monacolin K时, 显示出剂量依赖性下调[30]。Lee等[31]分别获得红曲米的乙酸乙酯提取物(EAE)和乙醇提取物(EE), 在EAE诱的人乳腺癌MCF-7细胞, 发现甘油醛-3-磷酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶E1组分、热休克蛋白1、组织蛋白酶D、蛋白质二硫异构酶A3和抑制素均上调, 异蛋白威尼斯菌、膜联蛋白A5、内质网蛋白29、亚型1前体和细胞维甲酸结合蛋白2在EE诱导MCF-7细胞中为上调。在EAE和EE 处理MCF-7细胞中均下调的蛋白为杀皮素前蛋白和多聚结合蛋白1。Lee等[32]给阿尔茨海默病诱导的大鼠喂食红曲黄素和红曲素能降低病情, 它们降低了海马和皮层的tau蛋白磷酸化、载脂蛋白E和β位点淀粉样前体蛋白裂解酶的蛋白水平。此外, aβ40的积累减少, 可溶性淀粉样前体蛋白α (一种神经细胞保护因子)的表达增加, 表明他们可以通过抑制阿尔茨海默病抑制因子提高记忆和大鼠侧脑室aβ40的学习能力。Hong等[33]研究发红曲菌发酵的苦荞具有对3T3-L1细胞的抗脂肪生成作用, 发酵的苦荞抑制脂肪转录因子的表达, 包括过氧化物酶体增殖物激活受体、CCAAT/增强子结合蛋白α以及脂肪细胞特异性基因, 如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(AP2)、脂肪酸合成酶和瘦素。

2.3 红曲菌应用蛋白组研究

红曲菌除了合成红曲色素、诺伐他汀等物质外, 还能产生多种有应用价值的蛋白。Tu等[34]从红曲BCRC38072中提取的蛋白质(命名为MAFP1)能对15种真菌病原菌起抗菌活性。根据N末端测序和硅片分析, 假定信号肽含有18个氨基酸, 成熟的MAFP1含有58个肽, 其可能具有食品保鲜方面的应用。

酶是一种极具开发潜力的生物催化剂。杜礼泉等[35]在对红曲菌酯化酶的酯化特性进行试验时发现: 在催化温度40 ℃, 催化pH3.0时, 烟色红曲菌产生的酯化酶活性较高。另外, 工业上利用红曲菌含有葡萄糖淀粉酶的特性可代替酸水解法生产葡萄糖, 这一技术的优点是水解率高、成本较低、产品质量高[36]。此外红曲菌还能产α-淀粉酶[37]。

利用红曲菌转化或降解蛋白也有一定的应用。Yu等[38]研究了分别用碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶或红曲菌悬浮液水解猪肝蛋白的抗氧化活性。发现红曲菌水解猪肝蛋白具有最高的DPPH自由基清除活性和还原能力, 结果表明该水解蛋白具有成为保健食品的潜力。金二庆等[39]利用HPLC等方法对GIM3.439紫红曲菌发酵的广式腊肠中蛋白质、肽、游离氨基酸进行分析, 发现红曲菌发酵能够增加产品中小分子肽和游离氨基酸的总量, 从而使红曲菌发酵后的腊肠滋味更加浓郁, 提高了产品的感官品质与营养价值。

3 展望

伴随着蛋白质组学基础理论和技术的不断进步和完善, 红曲菌蛋白质组学已在上述几方面取得了一定进展, 但与其它生物如酵母、大肠杆菌及小鼠相比, 红曲菌蛋白质组学研究相对滞后, 主要表现在: (1) 红曲菌蛋白质间的相互作用和蛋白修饰的研究几乎未见研究; (2) 红曲菌次级代谢产物成分复杂, 且尚存在多种未知成分, 大部分物质合成的蛋白组学方面研究还未开展; (3) 由于蛋白组表达的复杂性, 在红曲菌蛋白组学中结合其它技术研究较少。红曲霉作为少数可用于保健食品原料的菌种, 其应用价值将驱动研究人员去完善蛋白组学研究的不足, 我们坚信对其蛋白组方面认识将逐渐清晰。

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Progress in proteomics of

Qiao jie, Zeng Huawei, Zeng Xin, Xu Dayong, Xin Bingyue, Zhang Biao, Tang Qingyi, Li Feng

(Department of Bioengineering, College of Life Sciences, Huaibei Normal University, Huaibei 235000, China)

is a genus of fungi, which can produce pigments, monascolin K, and citrinin and so on. Some metabolites having the functions of anti-bacteria, cholesterol reduction, anti-cancer and anti-oxidation are widely used in food additives, fermented foods, pharmaceuticals and bio-catalysis. In this paper, the advances in the proteomics research ofwere reviewed in order to provide information.

; proteomics; metabolites; physiological activity

Q 815

A

1672–6146(2020)03–0043–06

10.3969/j.issn.1672–6146.2020.03.008

乔洁, 875084630@qq.com; 曾化伟, 170246405@qq.com; 李峰, rx2500@163.com。

2019–10–20

安徽高校自然科学基金重点研究项目(KJ2017A383); 安徽省大学生创新创业训练项目(20181502094)。

(责任编校: 郭冬生)