任 克，王永芳

(1.厦门大学附属翔安医院放射科，福建 厦门 361000；2.山西医科大学第一医院影像科，山西 太原 030001)

随着影像设备及介入诊疗技术的迅速发展，碘对比剂诱导的造影后急性肾损伤(post contrast-induced acute kidney injury, PC-AKI)已成为注射含碘对比剂后的严重并发症之一[1]。发病率为3.70%～20.00%[2]，并与肾功能密切相关。尽管PC-AKI的发病特征为注入碘对比剂后1～3天内出现急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)，可于1～3周恢复，较少需要肾透析处理[3]，但仍有报道[4]称PC-AKI可致长期不良临床结局，甚至发展成慢性肾病(chronic kidney disease， CKD)。本文对碘PC-AKI研究进展进行综述。

1 PC-AKI的定义

针对PC-AKI定义存在争议，给早期发现、诊断及治疗PC-AK及准确评估发病率造成一定困难[2]。目前对比剂安全委员会定义PC-AKI为注射碘对比剂后3天内血清肌酐升高超过0.30 mg/dl，或高于基线水平1.50～1.90倍以上[3]，且无法以其他原因解释的AKI[5]。由于血肌酐水平变化存在滞后性，寻找能够更早期监测肾功能异常的指标具有重要临床价值。有研究[6]称中性粒细胞相关载脂蛋白酶、胱抑素C、白细胞介素-18(interleukin-18， IL-18)、肝型脂肪酸结合蛋白可用于早期监测PC-AKI。近期研究[7]发现组织金属蛋白酶抑制剂-2和胰岛素样生长因子结合蛋白7可作为PC-AKI的早期标志物，且二者均具有肾脏保护作用。

目前对于肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)预测PC-AKI的时间窗尚存在争议。对比剂安全委员会[3]对AKI、CKD急性发作、其他疾病出现的AKI建议静脉注射碘对比剂前1周内测量GFR；对CKD且肾功能稳定患者可于3个月内监测GFR；但对突然发生的AKI，GFR监测的最佳时间窗为发病1～2天。评估注射碘对比剂后GFR与PC-AKI风险时，对于静脉注射或动脉注射且肾脏有二次碘对比剂接触、有效GFR(eGFR)<30.00 ml/(min·1.73 m2)者需采取预防措施，而对在重症监护室或接受动脉内给药且为首次通过者，建议发现GFR<45 ml/(min·1.73 m2)时应采取预防措施[3]。

2 PC-AKI发病机制

目前PC-AKI发病机制尚未完全明确。碘对比剂引起AKI与多种因素有关，可能包括肾脏血流动力学改变及肾脏低氧、低灌注、氧化应激、炎症、细胞损伤和碘对比剂造成的肾小管直接毒性作用等。

碘对比剂可致肾组织细胞缺氧，诱发氧化应激反应及线粒体功能障碍，加之碘对比剂毒性作用诱导肾小管凋亡，加速疾病进展[8]。缺氧、氧化应激以及缺氧诱导的氧化应激反应中的哪一项是最初诱发PC-AKI的原因尚不明确，但其共同作用机制均为引起下游信号通路激活，导致细胞凋亡、细胞膜受损、细胞内Ca2+释放，激活促凋亡未折叠蛋白反应，降低腺苷三磷酸(adenosine triphosphate， ATP)水平，从而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3 kinase, PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(serine/threonine protein kinase, AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路，最终激活凋亡途径[6]。目前认为线粒体和细胞膜受损可能是碘对比剂发挥毒性作用的主要机制，但细胞膜受损是否由对比剂释放碘离子所致尚存在争议。

3 PC-AKI的演变

PC-AKI与CKD关系密切[9]。临床普遍认为PC-AKI病程较短，但文献[4]报道PC-AKI患者注射对比剂后3个月肾功能方可恢复或接近基线水平。另有研究[10]报道，儿童于体外循环心脏手术后可出现AKI，其尿液中肾损伤生物标志物IL-18、肾小管损伤分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)可持续升高达7年之久，而这些标志物可能是慢性肾损伤的敏感标志物。一项前瞻性随机试验[11]结果表明，采取干预措施可降低PC-AKI的发病率及远期不良反应。在首次住院发生AKI患者中，1/3可能会反复发生AKI；而每经历一次AKI，患者发生CKD的风险将增加1倍[12]。

4 监测PC-AKI

功能MRI(functional MRI, fMRI)技术的发展，使得全面、无创且较临床标志物更早诊断PC-AKI成为可能。本课题组前期采用血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent imaging, BOLD)技术半定量检测碘对比剂注射后肾脏氧代谢[13]，以体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)技术观察PC-AKI大白兔组织水分子扩散及毛细血管灌注扩散情况[14]，以弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)观察PC-AKI的水分子扩散方向性[15]。目前动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)成像定量检测PC-AKI血流灌注的研究较少，而扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI)主要用于中枢神经系统，用于PC-AKI的研究较罕见。

5 PC-AKI防治措施

目前尚无有效手段可防治PC-AKI，水化治疗效果比较公认，而对通过静脉或经口服水化尚无定论[16]。对口服水化患者很难进行监制，尚无证据证明口服水化较静脉水化更有优势。对比剂安全委员会不建议将口服水化作为唯一的预防策略，而建议联合应用2种方式促进对比剂排出[17]。对于应在注入碘对比剂前或其后应用水化也缺少有效证据。对比剂安全委员会建议，当静脉和动脉内注入碘对比剂、有肾脏二次通过时，在注入碘对比剂之前，短时平衡液水化同时联合传统生理盐水水化为有效方法；动脉内注入碘对比剂、肾脏首次通过时，于注入碘对比剂前后给予平衡液或生理盐水均有效[17]。一项随机对照试验[18]研究表明，对伴有心脏病的PC-AKI患者应给予生理盐水水化、控制尿流量以维持正常血容量和避免水化过度，较常规单纯水化方案更为有效。

对PC-AKI有预防作用的药物包括抗氧化剂和血管扩张剂，而其是否有治疗作用尚无定论。抗氧化剂包括他汀类药物、维生素C和N-乙酰半胱氨酸等，血管扩张剂包括氨茶碱、多巴胺等。联合水化和N-乙酰半胱氨酸药物可治疗PC-AKI[19]。短期使用高剂量他汀类药物治疗者PC-AKI发病率低于接受较低剂量治疗者[20]；而对肾移植患者，他汀类药物可降低PC-AKI发病率，但并未降低患者死亡率。尽管他汀类药物在干预PC-AKI取得了一定积极效果，但对比剂使用指南并未将之列入其中，主要原因是研究对象多为心脏病患者，且他汀类药物种类众多。目前少数文献[21]显示维生素C对 CKD患者使用碘对比剂有保护作用。

6 PC-AKI新防治靶点及研究进展

沉默接合型信息调节因子2同源蛋白1(silent information regulator l, SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸蛋白依赖的去乙酰化酶类，具有抗氧化应激、抗细胞凋亡、抗炎症反应和保护线粒体功能等作用，其与PC-AKI的关系是目前的研究热点。肾脏细胞线粒体功能受损是影响PC-AKI的重要因素，而线粒体功能障碍是引起细胞凋亡的主要原因。深入研究线粒体功能障碍在PC-AKI发生、发展中的作用，可为阐明肾脏疾病的发病机制及其临床防治提供新思路[22]。

细胞缺氧是PC-AKI的重要发病机制，而缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)作为缺氧适应性反应关键性转录因子，通过激活其下游的基因表达参与AKI。研究[23]表明，HIF-1α主要在肾小管上皮细胞核表达；AKI肾缺氧时，抑制HIF-1α泛素化，导致HIF-1α不能被降解，增多的HIF-1α与HIF-1β结合形成HIF-1，促进低氧反应元件转录。但也有观点认为严重缺氧条件下或缺氧早期阶段HIF-1与p53相互作用而诱导凋亡。HIF-1α作为靶点参与PC-AKI的发生发展，今后或将循此方向开展深入研究。

作为一门新兴的组学技术，代谢组学继基因组学和蛋白组学之后发展而来，是系统生物学的组成部分。目前对PC-AKI缺少可提前预测的标志物和有效治疗药物，而代谢组学可用于进行早期诊断和治疗PC-AKI，为临床精准管理PC-AKI提供科学依据。在缺血再灌注肾损伤动物模型中，烟酰胺含量降低与肾脏损伤关系密切，提高烟酰胺含量可保护肾脏[24]。DALILI等[25]研究表明氨基酸代谢改变可作为肾脏易损伤的标志，特别是苯丙氨酸代谢途径失调可用于预测患者对比剂注入后是否易发生PC-AKI。

综上所述，尽管已提出多种新的生化指标用于预测PC-AKI，但目前尚无稳定的可用于特异性诊断者。联合应用多个生化指标并采用fMRI可用于监测PC-AKI，对指导临床治疗及判断预后有重要价值。通过研究PC-AKI发病机制寻找可预防PC-AKI的新靶点及应用代谢组学是未来的研究方向。