宁斌元，杨霞

（1.广西医科大学，广西 南宁 530021；2.广西医科大学第一附属医院 急诊科，广西 南宁 530021）

急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是一种由多种原因引起，以急性、进行性呼吸功能不全为特点的临床常见的呼吸系统危重症。其严重阶段表现为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），临床表现主要以呼吸窘迫和进行性低氧血症为特点[1]。由于病因及发病机制复杂，目前病死率居高不下，相关研究发现ALI 病死率可达40%[2]，严重威胁患者的生命，已成为急诊医学科研究的重点和难点问题之一。尽管已进行诸多的基础与临床研究，但ALI 的发病机制仍未完全阐明，越来越多的研究证实炎症反应的亢进及肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞的凋亡是ALI 的根本原因[3]。作为一种新近发现的内源性的神经免疫反馈调节通路，胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP）在机体抗炎反应过程中主要借助于迷走神经电刺激、胆碱能受体激动剂、胆碱酯酶抑制剂等方式来调控炎症因子的分泌，从而发挥抗炎作用[4]。近年来，CAP 已成为 ALI 研究的热点和焦点问题之一，在ALI 的发生、发展过程中发挥至关重要的作用[5]。因此，本文就CAP在ALI 发病过程中的相关作用机制做一综述。

1 CAP 概述

2000年BOROVIKOVA首次在《Nature》上提出CAP 的概念，该抗炎信号通路主要由迷走神经及其递质乙酰胆碱构成，其作用机制主要为机体接受到炎症刺激信号后借助于迷走神经传入，再经过中枢神经系统整合后传出至神经末梢释放乙酰胆碱，作用于巨噬细胞等免疫细胞膜上的胆碱能受体亚型即胆碱能受体α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nicotine acetylcholine, α7nAChR），抑制促炎细胞因子的释放，故而在机体抗炎过程中发挥重要的作用[6]。作为CAP主要的受体亚型，α7nAChR 成为胆碱能神经系统与免疫系统之间吻合的分子之一，也逐渐成为调节炎症细胞因子的分泌和胆碱能抗炎作用药理学的靶标[7]。 α7nAChR 主要表达T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等免疫炎症细胞表面[8]，在CAP 中通过抑制免疫细胞产生相关促炎因子发挥重要的抗炎作用。

研究发现，CAP 经典抗炎信号通路包括核转录因子-κB（NF-κB）通路及Janus 激活蛋白酪氨酸激酶/信号传导与转录激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT）。作为一种存在于真核细胞内促炎因子的转录因子，NF-κB 在炎症、免疫调节、氧化应激等方面起着至关重要的作用[9]。石星星等[10]研究发现，采用α7nAChR 激动剂GTS-21 通过抑制NF-κB 活化途径可以显著减轻脂多糖诱导巨噬细胞的炎症反应，抑制NF-κB 活化，从而发挥抗炎作用。另一方面，作为炎症反应细胞内信号传导的重要途径，JAK/STAT参与炎症反应的发生、发展过程[11]。而α7nAChR 通过上调激活JAK2/STAT3 信号通路参与ALI 致病的过程，从而抑制炎症反应过程[12]。

2 CAP 参与ALI 的作用机制

2.1 抑制炎症反应

作为抗炎通路之一，TRACEY[13]首次证实CAP 的抗炎作用机制是机体受到免疫刺激信号时借助于迷走神经释放ACh，从而结合α7nAChR 抑制促炎因子的释放。CAP 在ALI 中发挥重要的抗炎作用，与激活起核心作用的α7nAChR 密切相关，通过调控下游相关促炎因子的生成与释放来发挥抑炎作用。巩红岩等[14]采用腹腔注射α-银环蛇毒素复制内毒素性急性肺损伤小鼠模型，结果发现模型组小鼠肺组织含水量、致炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6 及HMGB1）水平升高，而α7nAChR 水平下调，予以肢体缺血预处理后上述结果出现明显改变，提示肢体缺血预处理可以抑制内毒素肺损伤小鼠模型的炎症反应，此作用与特异性激活α7nAChR 受体密切相关。KOX 等[15]实验研究表明，在机械通气相关性肺损伤中，予以α7nAChR 受体特异性激活剂GTS-21，结果发现肺损伤模型肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌显著降低，炎症反应明显减轻，由此提示GTS-21 对肺损伤的保护作用与激活α7nAChR，干预下游致炎因子的生成与释放密切相关。上述结果提示CAP 在肺损伤的炎症反应过程中发挥至关重要的抑炎作用。

2.2 调控氧化应激

活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）导致的氧化应激、引发细胞的损伤与肺损伤的发生发展过程密切相关。梅自洁[16]研究指出，采用α7nAChR 受体特异性激活剂GTS-21 干预放射性肺损伤的小鼠，小鼠肺组织中ROS 的表达低于安慰剂组小鼠，提示GTS-21 可以明显减少放射性肺损伤中ROS 的产生，其作用机制可能与抑制N0X-1/2 的表达来降低肺组织中ROS 的表达，缓解组织乏氧等有关。欧阳凯等[17]进一步研究发现α7nAChR 能对抗细胞氧化应激从而发挥神经保护作用，抑制α7nAChR 后显著提高细胞氧化应激水平。

3 CAP 在ALI 中的应用

CAP 在ALI 中的抗炎机制复杂，目前尚未完全阐明。但相关文献报道指出采用刺激迷走神经、药物激动剂、胆碱酯酶抑制剂等方式来激活CAP 途径对抑制ALI 的炎症反应具有重要的保护作用[12]。近年来研究发现[18]采用无创伤、操作简便及疗效确切的低强度脉冲超声方法来预处理肺缺血再灌注损伤大鼠模型，结果提示低强度脉冲超声可以显著减轻肺缺血再灌注损伤后所诱导的肺损伤，其作用机制与激活α7nAChR降低肺组织炎症因子表达密切相关，从而为肺缺血再灌注损伤所诱导的肺损伤的治疗提供了新的实验依据。刘鸿飞等[19]采用尾静脉注射油酸复制肺损伤大鼠模型，予以烟碱干预，观察烟碱激活CAP 对肺损伤炎症反应的作用机制，结果发现与肺损伤组比较，烟碱组大鼠炎症指标如IL-6、HMGB1 及NF-κB、 p65 的表达降低，提示烟碱通过激活CAP 途径可以有效减轻肺损伤的炎症反应，为ALI 的临床治疗提供新的理论依据。同时，研究报道指出[20]在百草枯中毒大鼠模型中予以胆碱酯酶抑制剂新斯的明进行干预，观察新斯的明对百草枯中毒大鼠的全身炎症反应以及对百草枯所致肺损伤的影响，结果发现胆碱酯酶抑制剂对百草枯中毒大鼠的全身炎症反应及对百草枯所致肺损伤具有显著的抑制作用，其抗炎效应可能与激活CAP 途径有关。

4 小结

促炎因子与抑炎因子的失衡在ALI 的发病机制中占据重要地位，CAP 途径作为近年来研究的热点问题，其机制主要是通过干预炎症因子的合成与释放在抑制机体炎症反应过程中发挥重要作用，目前国内关于CAP 在ALI 中的具体作用研究报道较少，有关其在ALI 中的具体抗炎作用亦尚未完全阐明。因此，进一步深入研究CAP 途径在ALI 中的具体作用机制将有望为ALI 的临床治疗提供新的靶点与理论依据。