杨鸣

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)是1951年由Churg和Strauss首次描述的，随着人们对疾病认识的不断深入，其名称和定义几经修改。该病特征是哮喘、外周血或组织嗜酸性粒细胞增多、血管外肉芽肿形成及多器官系统受累的血管炎，属于抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性系统性血管炎。该病较为罕见，年发病率约为1/百万～3/百万，哮喘患者中可增加至67例/百万人。可发生于除婴儿外的任何年龄阶段，平均发病年龄为48岁，男女比例为1.2∶1。

1 发病机制

目前EGPA发病原因不明，可能为一种过敏性变应性疾病。约70%的患者有过敏性鼻炎并伴有鼻息肉；与哮喘相关，作为大多数病例定义的一部分，特别是成人起病的哮喘。外周血和组织中嗜酸性粒细胞增多是该病的主要组成部分，多数患者丙种球蛋白、IgE升高。目前尚未明确免疫复合物以及细胞介导的免疫机制在疾病发生和发展中起到什么作用。可能与患者对环境、药物过敏有关，但至今未能找到一种特异性抗原。有报道哮喘患者应用脂氧合酶抑制剂或I型半胱氨酸白三烯受体阻滞剂后发生EGPA，因此有人认为EGPA的发病与白三烯受体拮抗剂阻滞剂有关，但目前尚未得到证实。也有人认为这些药物用于患有严重基础疾病并激素减量的患者时有一定的暴露效应。虽然少有证据证明二者的因果联系，但EGPA应避免应用上述药物。还有证据表明，本病患者体内IL-5升高，IL-5能够促进嗜酸性粒细胞成熟，进一步释放多种细胞因子，导致血管炎的发生。EGPA的一些临床和病理学特点与其他ANCA相关性血管炎相同，提示ANCA有致病作用。部分患者体内存在抗过氧化物酶(MPO)抗体(p-ANCA)，也提示其与血管炎的发生有关。但约60%的患者ANCA阴性。

2 病理

EGPA为累及中小肌性动脉、毛细血管、静脉、小静脉的坏死性血管炎，大血管受累少见。其特征性组织病理学改变是可能出现组织甚至血管壁内的肉芽肿反应，常伴有嗜酸性粒细胞的组织浸润。该过程可能发生于任何器官，肺部受累最为突出，皮肤、心血管系统、肾、周围神经系统及胃肠道也常常受累。

3 临床表现

患者常有非特异性表现，如发热、周身不适、厌食和体重下降等，均是多系统疾病的特征。本病典型的发病过程有三个阶段：第一阶段，出现多种过敏性疾病的症状，如过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘等。第二阶段，以嗜酸性粒细胞浸润为特征，导致患者全身不适、发热，出现嗜酸性粒细胞性肺炎或胃肠炎等病变。第三阶段，中小血管的系统性坏死性血管炎伴有肉芽肿性炎症，出现血管炎侵犯部位的脏器受累，出现多种临床表现。肺部表现是嗜酸性肉芽肿性血管炎最突出的临床表现，多发性单神经炎是位于第二位的最常见表现，见于72%的患者。

3.1 呼吸系统 约70%的患者出现过敏性鼻炎，并伴有反复发作的鼻窦炎和鼻息肉。患者出现鼻塞、脓性或血性分泌物，鼻黏膜活检提示血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸性粒细胞浸润。约80%～100%的患者出现哮喘，早期症状轻微，发作次数少，间隔长。随病情进展，发作逐渐频繁，可闻及哮鸣音和干啰音，其发作的严重程度不一定与系统损害的严重程度平行。肺部浸润可以发生在各个阶段，一般无特征性表现。X线表现多样，有大叶性、间质性和结节性，多数异常表现是暂时性的。部分患者可出现胸腔积液，其中可见大量嗜酸性粒细胞。严重者出现肺泡出血，继而引起咯血、气短、低氧血症、血红蛋白下降的表现，此时胸部X线出现双侧肺部大面积团块影。

3.2 神经系统 大多数患者出现周围神经病变，是系统性血管炎的早期表现之一。外周神经受累多见，可为多发性单神经炎、对称性或非对称性多神经炎。少数有颅神经受累，出现缺血性视神经炎，偶有第Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ和Ⅷ对颅神经受累的报道。中枢神经系统受累少见，多在疾病晚期，由高血压和颅内血管炎引起的脑出血和脑梗死，一旦出现后果严重，是主要致死原因。

3.3 皮肤表现 约70%的患者出现多种皮肤表现，是常见的临床表现之一。皮损以红色斑丘疹、出血性皮疹(瘀斑、紫癜)、皮下结节最为常见，可同时出现，也可单独出现。红色斑丘疹可破溃、结痂，周围散在新发皮疹，表面坏死，少量渗出。皮损多成簇出现，自发消退，反复发作，相互间很少融合，其病理改变具有高度特异性，有重要的诊断意义，可见真皮血管壁纤维素样坏死，管壁及血管周围中性粒细胞浸润，可见核尘，红细胞外溢。坏死、水泡处皮损活检可见表皮坏死，下方水疱形成，真皮浅层血管壁纤维素样变性，周围组织坏死，大量嗜酸性粒细胞浸润及核尘。陈旧性皮损处显示真皮血管管壁增厚，部分管腔栓塞。

3.4 肾脏表现 EGPA的肾脏受累不如MPA或WG常见，但与其他ANCA相关性疾病有着相同的肾脏病变，即坏死性新月体型微量免疫肾小球肾炎。EGPA肾脏受累的显著特点就是容易累及下尿路，包括前列腺。活动期患者可检出极高水平的前列腺特异性抗原，治疗后随病情好转降至正常水平。下尿路可导致梗阻。

3.5 心脏改变 本病患者心脏受累比较常见，引起心脏病变的主要原因是嗜酸性粒细胞浸润心肌及冠状动脉血管，引起心肌炎、心肌梗塞、心功能不全及心包炎。有时可见二尖瓣脱垂。查体可闻及心包摩擦音或房性奔马律，同时伴有心电图异常。心脏严重病变是导致患者死亡的重要原因，病变侵犯心包时，可引起缩窄性心包炎。病理检查提示心肌间质大量嗜酸性粒细胞浸润，可伴有血管内血栓形成，心外膜肉芽肿性结节。

3.6 消化系统 大量嗜酸性粒细胞浸润肠道时，表现为嗜酸性粒细胞性胃肠炎，可发生在血管炎期之前或同时出现，出现腹泻、腹痛和出血，也可形成严重的肉芽肿，出现结节性肿块，压迫肠道，导致肠梗阻。结肠受累较少见。部分患者出现阑尾炎、胰腺炎以及胆道系统的炎症。

3.7 眼部表现 眼部受累较少出现，偶有嗜酸性粒细胞浸润引起的结膜、巩膜、色素膜相应部位的炎症，表现为角膜边缘溃疡及巩膜结节。缺血性视神经炎可发展为散在性视网膜梗死，极少数患者出现视网膜动脉炎，形成血栓而导致失明。

3.8 肌肉关节表现 全身各个关节均可受累出现关节炎表现，出现游走性关节痛和关节肿胀，检查可见关节腔积液，关节滑膜肿胀渗出。EGPA早期可出现小腿肌肉痉挛，最具代表性的为腓肠肌痉挛性疼痛，往往是出现系统性血管炎的早期征兆。

4 辅助检查

外周血嗜酸性粒细胞增多(＞10%)是EGPA的特征之一，见于疾病的任何阶段，其增高程度不一定与病情活动一致，激素治疗后嗜酸性粒细胞常快速下降。约40%的患者ANCA阳性，多数为MPO-ANCA，但不能根据ANCA阴性排除EGPA的诊断。血肿IgE和IgG水平升高，与病情活动度相关。支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞的比例可明显增高至＞25%。组织病理学检查对疾病诊断有很大帮助，其典型表现为肉芽肿和坏死性病变，坏死病灶内可见嗜酸性粒细胞及其坏死的碎片，周围有类上皮细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿。

影像学检查：鼻窦CT提示鼻窦炎的表现。肺部影像学提示多变的游走性病变，激素治疗后短时间内变化明显。常见的影像学异常包括广泛的支气管壁增厚、斑片状磨玻璃影和肺纹理增粗，还可出现多发小叶中心结节、气管痰栓、肺气肿、实变灶、支气管扩张、肺小血管纹理增粗、肺不张、肺间质改变、纵膈淋巴结肿大、胸腔积液和胸膜增厚等。

5 诊断

1990年美国风湿病学会嗜酸性肉芽肿性多血管炎分类标准：①哮喘：喘息病史或呼气相弥漫高调的声音；②外周嗜酸性粒细胞增多：＞10%；③单发或多发神经病变：由系统性血管炎引发的单神经或多发性单神经病变或多神经病变；④肺非固定性浸润影：影像学检查提示游走性或短暂性肺部浸润影(不包括固定性浸润影)；⑤鼻窦病变：鼻窦疼痛或压痛，鼻窦影像学提示鼻窦透亮度下降；⑥活检提示血管外嗜酸性粒细胞浸润：活检结果(包括动脉、小动脉、小静脉)显示血管外大量嗜酸性粒细胞浸润。

局限性EGPA：满足6条标准中的至少4条，且仅有肺部和呼吸系统受累(包括耳鼻喉)的EGPA患者。

全身型EGPA：满足6条标准中的至少4条，有≥2个器官受累者，为全身型EGPA患者。

6 治疗

EGPA的治疗取决于疾病的严重程度、受累器官、疾病是否活动等因素，其最初治疗方案与预后相关。诱导缓解的治疗方案包括激素和免疫抑制剂，维持期治疗的疗程目前无明确定论，2015年全球专家共识推荐疾病缓解后至少24个月。

6.1 激素治疗 糖皮质激素是治疗EGPA的首选药物。甲泼尼龙冲击疗法用于有危及生命和重要脏器受累的患者时，剂量为500～1 000 mg/d，连续静脉注射3 d。有严重脏器受累的推荐剂量为泼尼松1 mg/(kg·d)。无危及生命及严重脏器受累的患者可考虑单用糖皮质激素治疗。诱导阶段泼尼松起始量为1 mg/(kg·d)或等效剂量的其他激素，4～6周后逐渐减量，减至最小剂量，直至停用。

6.2 免疫抑制剂 对于危及生命或有严重脏器受累的患者，激素联合免疫抑制剂进行诱导缓解治疗时常用环磷酰胺，口服剂量为2 g/(kg·d)，静脉用药剂量为每次15 mg/kg，每两周1次，连续3次，此后每3周一次，共3～6次。用药期间需监测骨髓抑制、性腺抑制、肝肾功损害等药物不良反应。诱导缓解后，建议给予硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)或甲氨蝶呤(10～20 mg/周)进行序贯治疗，以减少激素用量和预防复发，建议至少维持24周。

6.3 靶向治疗药物 IL-5受体拮抗剂美泊利单抗可有效降低外周血嗜酸性粒细胞的数量，并降低激素用量。ANCA阳性及合并肾脏受累及难治病例可考虑应用利妥昔单抗。奥玛珠单抗可以与血清中游离的IgE特异性结合，降低游离IgE水平，减少喘息或鼻窦相关症状并减少激素用量。但靶向药物的治疗目前缺乏大样本临床研究数据支持。

6.4 其他 对于ANCA阳性的急性进展性肾小球肾炎或肺肾综合征的患者，建议使用血浆置换。激素和其他免疫抑制剂疗效不佳的患者以及孕妇，可静脉注射免疫球蛋白。建议患者接种灭活疫苗、流感疫苗和肺炎球菌疫苗，泼尼松用量＞20 mg/d或引用免疫抑制剂的患者忌用灭活疫苗。神经病变的患者可接受物理治疗。

7 预后

未经治疗的嗜酸性肉芽肿性多血管炎的预后很差，据报道5年生存率仅为25%。经治疗后预后良好，5年生存率为68%～100%，10年生存率为79.4%。心肌受累是最常见的死亡原因，占患者死亡率的38%。哮喘频繁发作及全身血管炎进展迅速的患者预后不佳，年龄＞65岁是高死亡率的因素之一。