王涛，易文龙

（武汉科技大学附属天佑医院，湖北 武汉 430064）

疱疹性咽峡炎（Herpangina, HA）是一种主要由人类肠道病毒（Enterovirus, EV）引起的以发热和咽峡部疱疹性溃疡为特征的急性传染性疾病。其好发于婴幼儿，以粪-口或呼吸道为主要传播途径，传染性较强，传播快。近些年来，我国部分地区特别是经济较发达地区儿童HA患者增多，少数患者甚至出现神经、呼吸及循环等多系统并发症，危及儿童健康。HA与手足口病（hand-foot-mouth diseas, HFMD）同为儿童常见的急性传染病，但其尚未列入国家法定传染病，未引起人们足够重视，导致近年来发病率有所增加，为了更好了解及防治该疾病，本文对其病原学、流行病学及治疗进展等进行综述。

1 病原学

HA的病原体构成比较复杂，目前已知的主要病原体为EV，属于小核糖核酸病毒科，现包含脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（Coxsackievirus, CV）、埃可病毒及新型EV，共计70余种血清型，柯萨奇病毒又分为A（CV-A）、B（CV-B）两组，引起HA常见的病原体为柯萨奇病毒A组6型（CV-A6）、8型（CV-A8）、10型（CV-A10）、16型（CV-A16）、2型（CV-A2）和4型（CV-A4），新型EV下属的71型（EV-A71）比例有所上升且易合并严重并发症，柯萨奇B组病毒（CV-B）及ECHO病毒6型和9型等也可致病但较少见。近十年来，HA在全球范围内多个国家或地区呈聚集性流行，各地流行的病原体分型有所差异，如2009年韩国为CV-A5[1]；2010年法国为CV-A6、CV-A10[2]；2015年 泰 国 为CV-A2、CV-A4和CVA16[3]；近年来我国天津、广州等地主要为CV-A6、CV-A10[4-5]。

目前HA病原体研究较多，但仅限于EV及其各亚型分析。值得注意的是，以往研究中HA患者检测EV阳性率并不高，如2015年泰国咽拭子检测阳性率为40.7%[3]；2014年天津咽拭子、粪便检测阳性率分别为62%和67%[4]；2016年北京咽拭子检测阳性率为53.9%[6]。此外还有研究数据表明，随着年龄的增长，HA患儿EV检测阳性率逐渐下降，由此可见HA还可能存在较多未知病原体[7]。而HA作为一种较常见的呼吸道传染病，有必要考虑EV以外的病原体比如呼吸道病毒的存在。目前已有研究显示甲型流感除有发热、咳嗽、咽痛、头痛及肌肉酸痛等流感症状外，还合并有眼结膜充血、口腔黏膜溃疡及口唇疱疹等表现，这与HA表现极其相似[8]。由此笔者猜想流感病毒也可能参与HA病原学构成，这为该病的病原学研究提供了新的方向和思路。

2 流行病学

2.1 流行概况

21世纪以来，日本、法国、韩国及泰国等多个国家曾相继出现HA疫情，我国近年来报道的疫情调查分析也越来越多。该病常见于学龄前儿童，青少年及成人也可感染致病。全年均可患病，夏季为流行高峰，托儿所、幼儿园和学校等公共场所易聚集流行。如2013年江苏地区95例患儿的研究显示HA多见于2～5岁儿童，中位年龄为3.5岁，夏季（7～9月）为高发季节，高峰在7月，2月和10月发病率较低[9]。 杭州地区2015年的HA疫情调查显示患儿中位年龄为1.75岁，多集中在5岁以下，男性比例高于女性（1.26∶1.00），5～8月为高发月份，6月为高峰[7]。

2.2 传染源、传播途径及易感人群

由于HA与HFMD有较多重叠病原体，所以相关EV感染者，特别是HA、HFMD患儿及其隐性感染者均为HA传染源[1]。HA多通过呼吸道传播，粪-口传播也较常见，直接或间接接触感染者呼吸道分泌物、口腔疱疹液、皮疹疱疹液或者感染者粪便污染的手、物品均有可能致病[10]。感染者呼吸道病毒传播时间可持续3周，在粪便中持续8周，患者在感染的前1～2周最具传染性，各年龄段均可患病，儿童易感，学龄前儿童多见[11]。感染后可对相同血清型病原体免疫，感染不同血清型的病毒仍会再次发病[12]。

3 临床特征及诊断

HA是一种较常见的呼吸道传染病，具有与呼吸道感染类似的一般症状，如发热、咽痛、咳嗽，纳差、恶心、呕吐及腹泻等消化道症状也较常见，婴幼儿则较多表现为流涎、拒食及易哭闹。典型症状为口腔咽峡部疱疹，起初表现为咽红充血，进而咽峡部如扁桃体、软腭、硬腭、悬雍垂甚至整个口腔均可出现散在的米白色疱疹，疱疹周围红肿，2～3 d后疱疹增大破溃形成黄色溃疡，最后逐渐缓慢恢复[9，13]。该病为急性自限性疾病，多在7～10 d恢复，但仍有少许患者特别是EV-A71、CV-A16所致的HA易出现脑炎、脑膜炎、神经源性肺水肿及心力衰竭等严重并发症，进而发展为重症病例或HFMD，因此对HA患者特别是重症患者的早期诊治显得尤为重要[14-15]。

一般情况下根据患者呼吸道感染症状加上典型的咽峡部疱疹或溃疡即可诊断HA，但需注意与疱疹性口炎、溃疡性口腔炎、麻疹及水痘相鉴别。对诊断困难患者，可采集其咽拭子、粪便或疱疹液标本检测EV或检测血清特征性抗体滴度。金标准为病毒的分离培养，但这需要较长时间，临床并不推荐。目前HA重症患者的早期识别较困难，确诊为重症患者时多已出现神经、呼吸及循环系统并发症。目前国外尚未有针对HA重症患者早期临床特征的系统研究，我国2019版《疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识》（以下简称《共识》）[16]亦未提及重症患者的诊断，临床上识别重症患者多参考《手足口病诊疗指南（2018年版 ）》（以下简称《指南》）[17]。其将手足口病发展过程分为5期，患儿临床表现评估≥2期则判定为重症，其对早期重症患者的识别也有陈述。此外，日本有研究显示年龄、血糖与病情关系密切，年龄越小、血糖越高提示病情严重可能性大[18]。张西凯等[19]运用《手足口病快速评分表》评估HA患者，结果表明重症HA患者评分明显低于普通患者。需指出的是，以上标准都只能用作HA重症患者的参考标准，切不可套用标准，仍需结合患者的临床症状、实验室检查及临床经验等综合评估病情。

4 治疗

4.1 一般对症支持治疗

一旦确诊为HA，应尽早隔离，保持空气流通，清淡饮食，多饮水及漱口；监测生命征，体温＞38.5℃予物理降温或酌情使用退热药物，适量补液，密切观察患者有无精神差、嗜睡、烦躁不安及面色苍白等，特别注意有无神经系统及肺部阳性体征，及时明确有无并发症出现。

4.2 病因治疗

HA病原体主要为EV，但目前尚无特效抗EV药物。早期时，病毒唑等广谱抗病毒药物曾被用作HA的常规治疗，抗生素也曾被临床医师推崇，现认为一般患者不推荐使用抗菌药物；若CRP升高或复查CRP不降反升、发热时间长（≥4 d）的患者考虑合并细菌性感染可能性大，可酌情给予抗生素治疗。国外目前针对HA尚无特效药物。国内临床报道多使用干扰素和利巴韦林治疗HA，干扰素通过抑制病毒复制时蛋白的合成，增强未感染宿主细胞抗感染能力和激活宿主免疫细胞等多种途径实现抗病毒作用，而利巴韦林则使RNA病毒发生突变。已有研究表明重组人干扰素能减轻HA患者临床症状，提高疗效，且无不良反应[20-21]。利巴韦林能减少HA患者发热及疱疹持续时间，改善临床症状，不良反应少[22-23]。因此干扰素α、利巴韦林也被《指南》《共识》推荐，具体用法可参照之。

另外，《指南》《共识》均认为不能使用阿昔洛韦、更昔洛韦及单磷酸阿糖腺苷等药物治疗HA，认为这些药物是抗DNA病毒药物，理论上对属于RNA病毒的EV无效，但是仍有研究表明，这些药物对HA有效甚至优于利巴韦林[24-25]。还有研究表明抗流感病毒特效药物奥司他韦在辅助治疗HA时可改善症状及预后，提高疗效[26]。笔者认为上述这些结论并不违背《指南》《共识》，因为《指南》《共识》推荐用药是针对目前HA主要的病原体EV，然而如本文病原体部分的分析，HA患者病原学较复杂，其EV检测阳性率多在40%～70%，咽拭子检测较肛拭子或粪便检测阳性率更低，结合上述阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷及奥司他韦等药物对HA也有疗效，由此笔者猜想HA可能存在除EV以外的其他病原体，比如有包膜的RNA病毒流感病毒或其他DNA病毒。类似观点已被国外学者认可，ESPOSITO等[27]的研究结果表明，HFMD病原体除已知的EV外，还有几种病毒可能与疾病的发展有关，这或许会为HA的病原学研究及治疗提供一个新的选择或思路。

4.3 急重症处理

目前主流观点认为HA重症病例与EV-A71及CV-A16关系密切，但国内外均无针对这些病毒的特效药物，主要治疗措施为针对并发症的对症处理，另外目前针对EV-A71的疫苗研究较多，将在后文叙述。《共识》针对HA重症患者的治疗参考《指南》，《指南》对重症患者的处理措施总结有以下几点：①惊厥为急症，一旦发生需及时止惊。②积极调节水及电解质的平衡；降颅压防治脑水肿；血管活性药物的应用较复杂，3期患儿主要使用扩血管药物，4期患儿血压下降则主要使用正性肌力药或升压药物，需严密监测血压变化并随时调整。③有脑脊髓膜炎或持续高热等表现者，以及危重患者可酌情使用激素或静脉注射丙种球蛋白。④有机械通气指征时特别是肺水肿患者可予气管插管行机械通气。⑤病危患者使用血液净化及体外生命支持等治疗方式。

4.4 中医药治疗

中医认为HA主要病机是外感暑热时邪，内有心脾积热，湿热上蒸咽喉，营阴受损。发热出疹期时暑热挟湿蕴郁阳明气分，治疗以清热解毒祛湿为主，退热消疹期时余邪未尽、气阴两伤，治疗则以清热除湿、益气养阴为主[28]。中成药及其联合制剂对HA效果较好，如银翘清咽颗、百蕊颗粒联合利巴韦林、喜炎平注射液联合开喉剑喷雾剂等均对改善HA患者临床症状效果较好，且不良反应率低，但这些设计方法不够科学，结论有待考究，期待后续有更完善、规范的临床研究来指导临床治疗。

5 预防

根据其流行病学特征可以从以下方面预防HA：①通过多途径加强HA的宣教，使人们对其简便识别方法及传播方式有初步了解，一旦怀疑为HA患者，要尽快前往最近的医疗机构诊治，做好隔离措施，从传染源头预防HA；②切断传播途径，这种预防方法最简便易行。HA主要通过呼吸道及粪-口传播，要保持空气流通，保持良好的个人卫生习惯。目前研究认为洗手对EV-A71感染所致的HA有显著的保护作用，因此，手卫生的严格落实对切断传播途径意义重大[29]；③保护易感人群，由于HA对人群普遍易感，多数机构采取强制停课放假等措施保护易感儿童，但因多种因素致可行性较差，作用有限。目前热门的研究是针对HA疫苗的探索，由于重症患者多因EVA71及CV-A16所致，现对其疫苗的研究进展作简要介绍。

目前针对EV-A71的疫苗主要有亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、减毒活疫苗和灭活病毒疫苗[30-32]。亚单位疫苗与国内的抗原表位多肽疫苗类似，其与DNA疫苗诱导产生的抗体滴度均较低，预防作用有限；病毒样颗粒疫苗的优势是能与EV-A71其他亚型病毒产生交叉反应，因此能预防多种EV-A71，但是其效价低于灭活病毒、稳定性较差，纯化难度和制造成本较高限制其后续研究；减毒活病毒疫苗的安全性限制其后续研究，因为接种动物出现了未预知的神经症状[33]。然而最近的研究表明减毒疫苗能产生较强的细胞免疫反应，这对疫苗的长期效价意义重大，因此减毒疫苗的研究再次成为热点[34]。由于灭活病毒疫苗在有效性及安全性上的优势，灭活EV-A71疫苗一直是疫苗研究的热点。我国主要使用EV-A71 C4亚基因组病毒作为疫苗株并顺利通过Ⅲ期临床试验[35]。2015年12月，我国食品药品监督管理局批准EV-A71灭活疫苗上市，但是其仍存在某些局限性，比如不能抵抗CV-A16感染、疫苗的纯度、免疫持久性和生产成本等，目前针对上市后的Ⅳ期临床的研究较多[36]。针对CV-A16的研究热点主要集中在灭活病毒疫苗和病毒样颗粒，动物实验表明这2种疫苗在新生小鼠模型中显示出良好的保护作用[37-38]。综上所述，目前针对EV-A71和CV-A16的疫苗研究较多，各有特点但都存在一定缺陷。《指南》推荐EV-A71型灭活疫苗可用于6月龄～5岁儿童预防EV-A71感染所致的手足口病，基础免疫程序为2剂次，间隔1个月，鼓励在1岁前完成接种。

6 总结

HA病原学较复杂，主要为EV，其病原体仍有探索空间。其好发于夏季，多见于学龄前儿童，主要通过呼吸道和粪-口传播。目前仍无特效治疗药物，重症患者需结合《指南》和临床经验进行个性化治疗。隔离和手卫生对预防HA意义重大，已经研制出多种针对EV的疫苗，但均有一定缺陷，我国已经上市了EV-A71灭活疫苗。HA的防治仍是较重要的公共卫生问题，加强监测、病原学分析、特效药物及特效疫苗的研制将是后续研究的重点。