林士伟 魏茗蕾 孔静

[摘要]目的：探索晕痣（Halo nevus，HN）患者中白癜风发生状况及其危险因素。方法：回顾性纳入了2015年1月-2019年1月就诊于笔者医院的150例HN患者。记录其临床信息和HN相关可能诱因，采用单因素及多因素Logistic分析探讨白癜风相关HN（Vitiligo?associated HN，HNV）危险因素。结果：共计纳入150例HN患者，其中HNV患者72例。HN皮损分布中58.7%在头颈部。HNV患者平均发病年龄显著低于普通HV患者（P=0.032）。心理压力过大（18/40）和物理创伤（16/40）是最常见的HN诱因。多因素Logistic分析显示Koebner现象（OR=10.632，P<0.001）、多发性HN（OR=3.918，P<0.001）和白癜风家族史（OR=3.222，P=0.014）与HNV发生风险增加相关。结论：Koebner现象、多发性HN和白癜风家族史是HN患者发生白癜风的独立危险因素。

[关键词]晕痣;白癜风;危险因素;Koebner现象;家族史

[中图分类号]R758.4+1    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）12-0040-03

Analysis of the Occurrence of Vitiligo and its Risk Factors in Patients with Syncope

LIN Shi-wei，WEI Ming-lei，KONG Jing

（Department of Dermatology， Gaogu Branch， Nanjing Drum Tower Hospital， Nanjing 211300，Jiangsu，China）

Abstract：Objective To investigate the occurrence and risk factors of vitiligo in patients with halo nevus （HN）. Methods 150 patients with HN who visited our hospital from January 2015 to January 2019 were included retrospectively. The clinical information and the possible causes of HN were recorded. The risk factors of vitiligo associated HN （HNV） were analyzed by single factor and multifactor Logistic analysis. Results A total of 150 HN patients were included， 72 of whom were HNV patients. 58.7% of HN was in head and neck. The average age of HNV patients was significantly lower than that of HV patients （P=0.032）. Psychological stress （18/40） and physical trauma （16/40） are the most common causes of HN. Multivariate logistic analysis showed that Koebner phenomenon （OR = 10.632， P<0.001）， multiple HN （OR =3.918， P<0.001） and family history of vitiligo （OR =3.222， P=0.014） were associated with increased risk of HNV. Conclusion Koebner phenomenon， multiple HN and family history of vitiligo are independent risk factors for vitiligo in HN patients.

Key words：halo nevus;vitiligo;risk factor;koebner phenomenon;family history

晕痣（Halo nevus，HN）是围绕色素痣的局限性色素减退，通常表现为黑素细胞痣周围伴褪色晕[1-2]。尽管目前对于HN发病机制尚不完全明确，但近几十年来的大量研究显示，CD8+T淋巴细胞浸润相关免疫反应在黑色素细胞变性中起到关键作用，也与多种自身免疫病密切相关[3-5]，其中以白癜风发生最为常见[6-7]。但目前为止尚无确切可以预测白癜风发生的HN特征，既往这一领域的研究结果差异性也较大[8-10]。本研究旨在探索HN患者中白癜风发生状况及其危险因素。

1  资料和方法

1.1 一般资料：本研究回顾性纳入了2015年1月-2019年1月就诊于笔者医院的HN患者。HN诊断主要依据病史、典型临床表现和伍氏灯（Woods light）检查。以下状况的患者被排除在外：①痣中心性消退或周围性消退，但不伴有对称性晕轮出现，临床不能排除合并白癜风存在;②对称性或椭圆形色素缺失，但缺乏既往照片或医疗记录证实中心存在痣的依据。根据患者临床表现被分为两组，即一般HN组和白癜风相关HN组（HN Vitiligo?associated，HNV）。

1.2 数据采集：本研究主要采集如下人口统计学及临床参数信息：性别、年龄、HN发病年龄、HN数量、受累部位、Koebner现象、HN家族史及头发早白（定义为：40歲之前超过50%的白发）[11-12]、本人和家庭成员黑素瘤、白癜风、自身免疫性甲状腺疾病和其他自身免疫性疾病（包括Ⅰ型糖尿病、银屑病、斑秃、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、炎性肠病和艾迪生病）病史。同时采集HN可能诱发因素相关数据，包括心理压力、睡眠不足（<7小时/夜）、物理创伤（晒伤和机械因素，包括摩擦、抓伤、挤压、冷冻疗法和激光治疗）、化学因素（局部烧灼、全身给药以及暴露于有毒或有害的液体、性激素变化（妊娠、更年期和青春期）。

1.3 统计学分析：数据分析采用SPSS 16.0软件。连续性变量采用平均值±标准差（x?±s）描述，组间差异采用独立样本t检验或Mann?Whitney U检验。计量资料用计数或百分比表示，组间差异采用χ2检验或Fisher精确概率法。为了确定影响HN患者白癜风发病的危险因素，通过单变量和多变量Logistic回归分析。单变量Logistic回归分析中纳入了所有可能的危险因素，以P<0.2的因子进一步纳入多变量分析。本研究以双侧检验P<0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 入组患者的基本信息：本研究共计纳入150例HN患者，其中HNV患者72例。如表1所示，本研究包括男性患者74例，女性患者76例，平均发病年龄为（21.5±12.0）岁，其中HNV患者平均发病年龄为（17.8±11.1）岁，显著低于普通HV患者（P=0.032）。大部分患者病程在3年以内（129/150），11.3%患者伴有Koebner现象（17/150）。所有患者中共26%为多发性HN（39/150），14.7%的患者伴有皮肤瘙痒症状（22/150）。合并症方面以甲状腺疾病最为多见，共6%患者合并甲状腺疾病（9/150），29.3%患者有头发早白家族史（44/150），16%患者有白癜风家族史（24/150）。

心理压力过大（18/40）和物理创伤（16/40）是最常见的诱因，其次为睡眠不足（13/40）和化学因素（2/40），以上因素在一般HN患者和HNV患者之间无显著性差异。共65例患者完成实验室检查，其中一般HN患者中甲状腺功能异常发生率为16.67%（13/78），HNV患者甲状腺功能异常发生率为37.5%（27/72），两组之间比较有显著性差异（P=0.004）。

如表2所示，HN分布中58.7%在头颈部（105/179），其次分别为躯干部及四肢，本研究中未见手足部位HN患者。如图1可见左侧颈部的典型HN表现。

2.2 单变量分析：如表2所示，Koebner现象（OR=11.221，P<0.001）、多发性HN（OR=4.373，P<0.001）、自身免疫性疾病（OR=16.102，P=0.008）和白癜风家族史（OR=4.420，P=0.001）与HNV发生率增加相关，而发病年龄>18岁（OR=0.537，P=0.026）则与HNV发生率下降相关。

2.3 多变量分析：如表4所示，多变量分析表明，Koebner现象（OR=10.632，P<0.001）、多发性HN（OR=3.918，P<0.001）和白癜风家族史（OR=3.222，P=0.014）是HN患者发生白癜风的独立危险因素。

3  讨论

迄今为止，对于HN患者中相关自身免疫性疾病发生状况及危险因素的研究十分缺乏，本研究通过回顾性研究探索了HV中白癜风发生的危险因素，结果显示，Koebner现象、多发性HN和白癜风家族史是HN患者发生白癜风的独立危险因素。

尽管已有研究显示CD8+细胞毒性T细胞活性在痣黑色素细胞和相邻的表皮黑色素细胞的破坏中起到关键作用，HN的病因和发病机制尚未完全明确，对于导致局部异常免疫反应的诱发因素也不清楚[13]。本研究结果显示，心理压力过大是HN最常见的诱发因素之一，这与Geel等的研究结果相一致[9]。压力可导致白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等多种促炎性细胞因子的产生，从而导致机体高炎症反应状态和对自身抗原耐受下降[14]。另一个常见的引起HN的因素是物理性创伤（包括擦伤和摩擦等），这可能会损伤痣细胞并导致痣细胞释放一些隐蔽的自身抗原，导致进一步的炎症细胞浸润。这些抗原可促进固有免疫系统的激活，后者进一步引起黑色素细胞损伤。基于这些关于患者报道的诱发因素的研究结果，笔者推测心理压力（可导致慢性全身炎症）和局部刺激（可激活固有免疫系统）可能是导致HN遗传易感性个体发生或加重的两个重要协同因素。

与Geel[9]和张倩等[10]的研究结果相仿，本研究同样显示HNV患者平均发病年龄偏低，单因素分析也显示发病年龄<18岁与白癜风发生风险增加相关。这提示早发性HV可能是白癜风的危险因素之一。Ezzedine等[11]的研究显示青春期前比青春期后发病的白癜风具有更大的遗传成分。笔者推测，早期发病的HN可能与以痣样黑色素细胞为靶点的自身免疫相关遗传易感性增加相关。关于HN分布的研究主要集中于高加索人群，研究显示HN以躯干部分布为主[8]，但本研究中HN分布以头颈部为主，这与另一项亚洲人群的研究结果相一致[15]。这提示了不同人种之间的差异性。

HN可以表现为单发和多发，本研究中26%为多发性HN，其中大多数伴有白癜风（74.4%）。在多变量分析中，校正了所有其他混杂因素后，多发性HN与白癜风之间仍存在正相关，这提示多发性HN是白癜风发生的独立危险因素之一。多发性HN可能与血中黑色素细胞特异性T淋巴细胞皮肤归巢相关[16]。多因素分析结果显示，Koebner现象是白癜风的另一个独立危险因素。Koebner现象与免疫、神经和血管机制以及氧化应激反应相关[17-18]。这些非特异性刺激可引起TNF-α、IL-6和热休克蛋白等多种炎症因子释放并启动针对黑素细胞的免疫攻击。

與普通HN患者相比，HNV患者中自身免疫性疾病尤其是甲状腺疾病的发生率更高。由于白癜风在流行病学、免疫学和遗传学上与自身免疫性甲状腺疾病密切相关[19-20]，这提示对于HN患者完善自身抗体及甲状腺功能检查是评估其白癜风发生风险的重要方面。

综上，与普通HN相比，HNV具有其相对特异性临床特征。Koebner现象、多发性HN和白癜风家族史是HN患者发生白癜风的独立危险因素。

[参考文献]

[1]Aouthmany M，Weinstein M，Zirwas MJ，et al.The natural history of halo nevi：a retrospective case series[J].J Am Acad Dermatol，2012，67（4）：582-586.

[2]Nedelcu RI，Zurac SA，Brinzea A，et al.Morphological features of melanocytic tumors with depigmented halo： review of the literature and personal results[J].Rom J Morphol Embryol，2015，56（2 Suppl）：659-663.

[3]Yang Y，Li S，Zhu G，et al.A similar local immune and oxidative stress phenotype in vitiligo and halo nevus[J].J Dermatol Sci，2017，87（1）：50-59.

[4]Akasu R，From L，Kahn HJ.Characterization of the mononuclear infiltrate involved in regression of halo nevi[J].J Cutan Pathol，1994，21（4）：302-311.

[5]Zeff RA，Freitag A，Grin CM，et al. The immune response in halo nevi[J]. J Am Acad Dermatol，1997，37（4）：620-624.

[6]Guerra-Tapia A，Isarria MJ.Periocular vitiligo with onset around a congenital divided nevus of the eyelid[J].Pediatr Dermatol，2005，22（5）：427-429.

[7]刘文春，刘伟信，李欣.晕痣合并白癜风一例报道[J].中国美容医学，2013，22（3）：394-395.

[8]Patrizi A，Bentivogli M，Raone B，et al. Association of halo nevus/i and vitiligo in childhood： a retrospective observational study[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（2）：e148-e152.

[9]van Geel N，Vandenhaute S，Speeckaert R，et al.Prognostic value and clinical significance of halo naevi regarding vitiligo[J].Br J Dermatol，2011，164（4）：743-749.

[10]张倩，李舒丽，张伟刚，等. 277例晕痣的临床回顾性分析[J].临床皮肤科杂志，2015，44（6）：340-343.

[11]Ezzedine K，Diallo A，Leaute-Labreze C，et al.Pre- vs. post-pubertal onset of vitiligo： multivariate analysis indicates atopic  diathesis association in pre-pubertal onset vitiligo[J].Br J Dermatol，2012，167（3）：490-495.

[12]Taieb A，Picardo M.The definition and assessment of vitiligo：a consensus report of the Vitiligo European Task Force[J].Pigment Cell Res，2007，20（1）：27-35.

[13]陶勇峰，林丽萍，徐超，等.影响晕痣患者治疗效果的相关因素研究[J].现代实用医学，2019，31（4）：533-534.

[14]Dhabhar FS.Effects of stress on immune function： the good， the bad， and the beautiful[J].Immunol Res，2014，58（2-3）：193-210.

[15]Park HS，Jin SA，Choi YD，et al.Foxp3（+） regulatory T cells are increased in the early stages of halo nevi： clinicopathological features of 30 halo nevi[J].Dermatology，2012，225（2）：172-178.

[16]Copeman PW，Lewis MG，Phillips TM，et al.Immunological associations of the halo naevus with cutaneous malignant melanoma[J].Br J Dermatol，1973，88（2）：127-137.

[17]van Geel N，Speeckaert R，De Wolf J，et al. Clinical significance of Koebner phenomenon in vitiligo[J].Br J Dermatol，2012，167（5）：1017-1024.

[18]van Geel N，Speeckaert R，Taieb A，et al.Koebner's phenomenon in vitiligo：European position paper[J].Pigment Cell Melanoma Res，2011，24（3）：564-573.

[19]Colucci R，Dragoni F，Moretti S.Oxidative stress and immune system in vitiligo and thyroid diseases[J].Oxid Med Cell Longev，2015，2015：631927.

[20]Gong Q，Li X，Gong Q，et al.Hashimoto's thyroiditis could be secondary to vitiligo：the possibility of antigen crossover and oxidative stress between the two diseases[J].Arch Dermatol Res，2016，308（4）：277-281.

[收稿日期]2020-04-26

本文引用格式：林士偉，魏茗蕾，孔静.晕痣患者中白癜风发生状况及其危险因素分析[J].中国美容医学，2020，29（12）：40-43.