高云鸽 程天一 钱罗蒙 周福兴 汪梦馨 张建芳 宋婷婷 黎 昱 徐 盈 陈必良

(空军军医大学第一附属医院妇产科，西安 710032)

生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是分泌型转化生长因子-β(transfor-ming growth factor-β，TGF-β)超家族的远端成员，不完全属于任何现有的TGF-β超家族蛋白家族。GDF-15在正常组织中低表达，但机体处于缺氧、炎症、外伤或癌变等刺激状态时表达上调[1，2]。关于GDF-15在肿瘤中作用的研究并不少见，大量研究显示GDF-15在不同肿瘤及肿瘤的不同阶段中发挥不同作用，并在肿瘤的免疫调节中发挥重要作用[3]。本综述探讨GDF-15在肿瘤发生发展及免疫调节中的作用，以期为疾病的诊断与治疗提供新靶点。

1 GDF-15的结构与表达

人GDF-15基因位于19号染色体短臂区12区到13区1带，包含2个外显子和1个内含子，开放阅读框约为927 bp[4]。GDF-15启动子上有多种转录因子结合位点，包括p53、EGR-1、CREB、Sp1、CHOP、ER stress、ATF3[5]。GDF-15蛋白前体共有308个氨基酸(aa)，其中包含29个aa的疏水信号肽序列、167个aa的前肽序列以及112个aa的成熟区。2个GDF-15前体蛋白N末端信号肽序列被切除后，通过二硫键发生二聚化，并在内质网正确折叠，继而在RXXR位点裂解，产生具有生物活性的含224个aa、分子量约为25 kD的成熟蛋白二聚体，进而被分泌到胞外[3，6，7]。成熟蛋白具有由7个半胱氨酸残基组成的胱氨酸结(cystine knot)结构域，该结构在TGF-β超家族不同成员之间高度保守。GDF-15在内质网的正确折叠需要前肽参与，与TGF-β家族其他蛋白不同的是，前肽对于GDF-15的正确折叠不是必需的[5]。除成熟的GDF-15多肽具有活性外，未经加工处理的GDF-15前体蛋白被分泌到胞外，与细胞外基质成分相互作用，调节GDF-15的储存、局部生物活性、细胞功能及血清浓度[8，9]。……