张爽 柳菁菁 杨长良 张良 李双 暴昊 综述 程颖 审校

1 前言

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是最具侵袭性的肺癌亚型，肿瘤倍增时间短，早期出现转移，5年的生存率不足7%[1]。近40年来细胞毒性化疗一直是SCLC治疗的基石。虽然免疫治疗为SCLC带来新的治疗选择，但在靶向治疗领域依然进展缓慢。SCLC基因组不稳定，普遍存在TP53和RB1失活，这使得肿瘤细胞的存活更加依赖DNA损伤应答和细胞周期阻滞[2]，因此针对这些途径相应靶点的治疗在SCLC充满应用的前景。

聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（p o l y A D P-r i b o s e polymeras, PARP）是一种脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修复蛋白，其功能是检测和标记DNA单链损伤，并连接到DNA损伤位点，合成腺苷二磷酸（adenosine diphosphate, ADP）核糖链，募集大量的脚架蛋白和DNA修复酶去修复单链的损伤[3]。当PARP功能受损时，发生持续的单链DNA损伤，单链DNA损伤不断累积而发生双链DNA断裂，双链DNA断裂通过同源重组进行修复，如果此时同源重组受损，断裂的双链DNA将不能进行同源重组修复。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）1/2是参与同源重组修复的重要基因，BRCA1/2突变的肿瘤，如果同时存在PARP功能受损就会发生协同致死作用[4,5]。在蛋白组和转录组的整合分析中，发现SCLC中PARP1蛋白表达上调，而且高于其他类型的肺癌[6]。虽然SCLC中BRCA1/2突变非常罕见（≤3%）[2,7]，但体外研究[6]发现SCLC细胞系对PARP抑制剂仍然敏感，提示BRCA1/2突变之外的DNA修复通路的异常也影响肿瘤对细胞对PARP抑制剂的敏感性[8,9]。目前PARP抑制剂在SCLC的研究仍然处在探索阶段，研究涵盖一线、二线和维持治疗，以联合治疗为主，多为I期/II期研究，寻找能够使SCLC从PARP抑制剂治疗中获益的潜在的标志物是研究的热点领域。……