张静 陈佩杰 肖卫华

上海体育学院运动科学学院（上海200438）

肥胖已经成为影响人类健康的公共卫生难题。肥胖往往与胰岛素抵抗相伴随。胰岛素抵抗广义地定义为胰岛素刺激下外周组织葡萄糖摄取能力下降。骨骼肌是人体质量最大的组织，机体约80%的葡萄糖由骨骼肌摄取和代谢，骨骼肌代谢异常可显著影响全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性[1]。骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的一种重要表现形式，但其发生机制仍知之不多。近年来研究表明，骨骼肌高炎症状态可损害胰岛素受体信号的转导，可能在胰岛素抵抗的发生发展过程中发挥了重要作用[2]。但骨骼肌炎症的内在调控机制及炎症影响骨骼肌胰岛素敏感性的信号通路仍远未阐明。此外，运动作为公认的治疗糖尿病的手段之一，其提高骨骼肌胰岛素敏感性是否通过改善骨骼肌炎症状态发挥作用尚不清楚。因此，本文通过追踪国内外文献进展，对上述问题进行了探讨，旨在加深对糖尿病发病机制的认识，为运动疗法应用于糖尿病患者提供进一步的证据。

1 骨骼肌炎症的发生

骨骼肌炎症与多种疾病的发生发展密切相关。除骨骼肌急性损伤、慢性阻塞性肺疾病所致的肌肉萎缩、心衰性肌肉萎缩、炎症性肌病等会导致骨骼肌炎症外[3-6]，肥胖也是诱发骨骼肌炎症的重要因素[7]。肥胖是一种全身性慢性炎症性疾病。肥胖发生时，脂肪组织储存脂质的能力不堪重负，非脂肪组织（骨骼肌、肝脏）中的脂质过度沉积，可导致脂毒性和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发展[8]。肥胖可使骨骼肌中脂质蓄积，产生大量促炎性细胞因子并促进免疫细胞浸润，从而诱导骨骼肌炎症的发生，而骨骼肌炎症与骨骼肌胰岛素抵抗的发生发展密切相关[9]。在从T2DM 肥胖受试者中分离的肌细胞中发现，多种细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等表达显著高于对照组[10]。大量研究表明，在高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的肥胖受试者骨骼肌中，巨噬细胞和T细胞标志物表达增加，它们可在肥胖状态下极化成促炎表型，与肥胖相关的免疫细胞活化相关的促炎症标志物如TNF-α、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）表达增加，而骨骼肌中抗炎标志物如白介素-10（interleukin-10，IL-10）降低[7，11]。这些结果表明，肥胖促进骨骼肌脂肪沉积，加剧骨骼肌炎症的发生和发展。

2 骨骼肌炎症的内源性调控

2.1 脂质积蓄

肥胖导致游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增多，进而促进炎症信号转导、免疫细胞浸润和炎性细胞群的转变，引发代谢组织中的炎症。在正常体重下，脂肪组织具有有效储存FFA的能力；但在肥胖状态下，脂肪组织的储存能力不足以储存多余的FFA，导致FFA 溢出并积聚在代谢组织中，如骨骼肌、肝脏等，引发脂毒性[8，12]。脂毒性主要是指FFA过量流入骨骼肌，超过了骨骼肌中的FFA 进行β-氧化和三酰甘油合成速率，导致过量的FFA 进入了有害的非氧化途径，引发骨骼肌炎症[13]。越来越多的证据表明，骨骼肌中FFA 水平升高促进免疫细胞的激活和浸润，诱发骨骼肌炎症。骨骼肌中升高的FFA 可以通过几种机制诱导骨骼肌炎症，如二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）介导的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活和Toll 样受体的激活，这两种机制都导致核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活，NF-κB 调节多种炎症介质的表达，如IL-6、TNF-α等，从而促进骨骼肌炎症的发生[14，15]。

2.2 线粒体功能障碍

过量脂质蓄积可诱发骨骼肌线粒体功能障碍。如过量脂质沉积可增加线粒体裂变而减少线粒体融合，导致融合和裂变之间失衡，损害线粒体动力学[16]；其还可减少骨骼肌中线粒体生物发生，使线粒体自噬受损，功能失调的细胞器得不到有效清除[17]；过量脂质还可使线粒体氧化能力下降，ATP 产生减少；同时，线粒体活性氧（mitochondria reactive oxygen species，mtROS）释放增加，诱发线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）损伤和突变[18]。骨骼肌线粒体上述功能障碍与骨骼肌炎症反应密切相关。越来越多的证据表明，骨骼肌中mtROS、细胞外ATP 和mtDNA 参与了对骨骼肌炎症的调控。如线粒体功能障碍促进了mtROS 的产生，进而促进了促炎介质如IL-6、TNF-α等的释放[19]。线粒体来源的ATP通过自分泌和旁分泌方式激活嘌呤受体（purinoceptor 2X，P2X 和purinoceptor 2Y，P2Y），激活的嘌呤受体可促进ROS、趋化因子和促炎介质的产生[12]。线粒体损伤相关研究发现，mtDNA 可以外泌体的形式穿过线粒体通透性转换孔，释放到胞质溶胶或血液循环中，诱导炎性体的激活，从而诱发机体炎症反应[20]。这些研究均表明，线粒体功能障碍促进了骨骼肌炎症的发生。

2.3 内质网应激

离体和在体实验均表明，过量脂质可致内质网应激，导致c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的过度活化和骨骼肌炎症[21]。如果长期激活内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激，可导致细胞死亡。在给予高脂饮食4周后，小鼠骨骼肌中的ER应激被激活[24]。ER应激的激活可促进胱天蛋白酶-12、胱天蛋白酶-9 和胱天蛋白酶-3 的活化以及随后的细胞凋亡[22]。规范未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）的启动涉及激活三种关键信号蛋白：肌醇需求激酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）、激活转录因子-6（activating transcription factor 6，ATF6）和蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase RNA-activated-like ER kinase，PERK）[23]，它们与各种炎症和应激信号系统有关。由于抑制NF-κB 的抑制剂（inhibitor of NF-κB，IκB）具有比NF-κB更短的半衰期，因此UPR 活化使IκB/NF-κB 比率发生变化，从而释放NFκB，NF-κB易位至细胞核并增加IL-6和TNF-α等靶基因的表达[24]。此外，磷酸化IRE1α的细胞质结构域可以募集TNF-α受体相关因子，形成相互作用并激活IκB激酶的复合物，导致NF-κB活化，促进骨骼肌炎症的发生[25]。

2.4 氧化应激

过量脂质蓄积可诱发骨骼肌缺氧和氧化应激，导致巨噬细胞浸润增多，诱发骨骼肌炎症[26]。研究发现，在肥胖小鼠中，过量脂质沉积引起骨骼肌缺氧，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶表达增强，抗氧化酶表达降低，ROS 产生增多[27]。ROS 可影响FOXO、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、JAK 激酶/信号转导及转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、p53、磷脂酶C（phospholipase C，PIPLC）和磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信号转导途径，激活转录因子（例如NFκB 和AP-1）表达，并上调促炎基因如TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）和C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）的表达，促进骨骼肌炎症的发生[28，29]。

3 骨骼肌炎症诱导骨骼肌IR的信号通路

越来越多的证据表明，肥胖可加剧骨骼肌炎症，主要表现为骨骼肌炎性细胞及炎症因子增多，这些炎症因子可通过自分泌和旁分泌的方式负调节肌细胞代谢功能，通过IκBk 激酶/核因子κB（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase/ nuclear factor kappa-B，IKK/NF-κB）、JNK、PKCs、JAK/STAT 等多种信号转导途径诱发骨骼肌胰岛素抵抗。

3.1 IKK/NF-κB途径

IKK/NF-κB途径的主要激活剂有TNF-α、IL-1、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和血管紧张素Ⅱ（angiotensin II，AngⅡ）等[1]。炎症信号激活IKK，并导致随后的NF-κB活化和核转位，NF-κB可抑制AMP依赖的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）的磷酸化，并促进胰岛素抵抗的发生和发展[30]。在正常条件下，IKKβ/NF-κB 复合物在细胞质中无活性，而在肥胖条件下，IKKβ/NF-κB 途径被激活并破坏胰岛素/瘦素信号转导，降低胰岛素敏感性。在培养的肌细胞中，IKKβ过表达可损害胰岛素信号转导，而抑制IKK/NFκB 途径则可抑制棕榈酸诱导的胰岛素抵抗[31]，这些结果表明IKK/NF-κB 途径在胰岛素抵抗中发挥重要作用。对相关机制的研究表明，IKK/NF-κB 途径可增加IKK 介导的胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）丝氨酸磷酸化，导致胰岛素诱导的酪氨酸磷酸化受损，抑制下游胰岛素信号转导和胰岛素信号级联反应中葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）等分子的表达，诱发骨骼肌胰岛素抵抗[32，33]。

3.2 JNK途径

JNK 是MAPK 家族成员，其主要激活剂有TNF-α、IL-1β、ER、FFA、白细胞三烯B4（Leukotriene B4，LTB4）和Ang II 等[34，35]。研究表明，高脂饮食导致肥胖时，机体表现出慢性低度炎症反应，可导致细胞质中应激蛋白激酶途径（包括JNK1）激活，在肥胖诱导胰岛素抵抗过程中发挥关键作用[21]。如在培养的肌细胞中，棕榈酸诱导的胰岛素抵抗往往伴随着JNK 活性的增加，而JNK 敲除可减弱棕榈酸诱导的胰岛素抵抗[36]；小鼠肌肉JNK1 特异性缺失可选择性地保护肌肉免受肥胖相关的胰岛素抵抗[37]。对其机制的研究表明，JNK可通过诱导IRS的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，破坏IRS与胰岛素受体的相互作用，从而损害下游胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗[38，39]。

3.3 PKCs途径

研究表明，PKC 在肥胖或脂质诱导的骨骼肌胰岛素抵抗中具有重要作用。离体实验发现，在培养的C2C12 肌细胞中，抑制PKCθ活化可防止棕榈酸和TNF-α诱导的胰岛素抵抗。PKCθ和PKCε双重抑制或共沉默也可减弱棕榈酸盐诱导的肌细胞胰岛素抵抗和炎症反应[40]。在体实验也发现了相似的结果，如小鼠骨骼肌PKCδ特异性缺失可降低小鼠骨骼肌胰岛素抵抗和脂质沉积[41]。对其机制的研究表明，在骨骼肌中，PKCα的激活可诱导IRS-1（Ser307、Ser1101）的磷酸化；PKC-θ被细胞溶质二酰基甘油激活并诱导IRS-1（Ser1101）的磷酸化；PKCβ则可促进IRS-1（Ser307、Ser612）磷酸化[42]。因此，骨骼肌高炎症状态可激活PKC，导致IRS-1 磷酸化，使胰岛素与其受体的结合能力降低，从而促进骨骼肌胰岛素抵抗的发生和发展。

3.4 JAK/STAT途径

JAK/STAT 途径的主要激活剂包括IFNs、Toll 样受体及多种细胞因子[1]。研究表明，STAT-1 与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关[43]。如肥胖小鼠骨骼肌中STAT-1磷酸化增加；IFN-γ可通过JAK 激酶（Janus kinase1，JAK1）和JAK2 诱导酪氨酸磷酸化来激活STAT-1，降低胰岛素敏感性[1，43]；Toll 样受体-2（Toll-like receptors 2，TLR2）和TLR4 也可以通过激活JNK、MAPK 或者通过JAK1 诱导的STAT1 磷酸化来诱导胰岛素抵抗[44]。研究表明，用IFN-γ或Th1条件培养基处理肌细胞可增加STAT-1磷酸化并降低胰岛素敏感性；而用JAK抑制剂预处理肌细胞可减弱Th1 条件培养基诱导的STAT-1磷酸化并改善胰岛素敏感性；用JAK1/JAK2抑制剂治疗肥胖小鼠可改善全身胰岛素抵抗并减少骨骼肌炎症[45]。

此外，STAT-3也可能与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关。研究表明，T2DM 患者骨骼肌中STAT-3 磷酸化水平升高，且与FFA 水平和胰岛素抵抗指标正相关，而IL-6可诱导STAT-3磷酸化[46，47]。这些研究均表明JAK/STAT途径可能参与了骨骼肌胰岛素抵抗的发生。

4 运动对骨骼肌炎症和IR的改善效应

单次急性运动可能具有一定的促炎效应，其常常伴随有TNF-α、IL-1β和C 反应蛋白的增加，但规律性运动一般具有抗炎效应。

4.1 运动可通过调节骨骼肌中炎性因子的表达改善胰岛素抵抗

骨骼肌作为一种内分泌器官，在运动中可以释放许多肌细胞因子（IL-6、IL-10、IL-15 等），发挥抗炎作用[48]。高水平的IL-6在骨骼肌中发挥促炎作用还是抗炎作用似乎产生了相矛盾的结果，这可能取决于IL-6的暴露时间。运动期间IL-6的急剧增加对肌肉能量代谢产生有益作用，而T2D状态下，IL-6的慢性升高可激活JAK/STAT3 途径，抑制IRS-1 和胰岛素介导的葡萄糖摄取[49]。运动诱导的IL-6 和IL-15 水平增加一方面可以促进肌肉过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptorsδ，PPARδ）途径的激活，有利于脂肪酸氧化[50]；另一方面可以调节自然杀伤细胞的成熟和再分布，促进免疫T细胞的激活，改善骨骼肌炎症和胰岛素抵抗[51]。60名超重的T2D患者进行6个月的有氧运动（60分钟/天，4天/周）后，其骨骼肌中IL-10的表达显著增加，并且在调节肌肉巨噬细胞从M1 型到M2 型的转换中起到重要作用，改善了患者的血糖和胰岛素抵抗[52]；在T2D患者中，16周的联合运动比单纯有氧运动或抗阻运动具有更强的抗炎水平，导致CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平显著降低，IL-6、IL-10、IL-15等抗炎因子上调水平更显著[53，54]；同样，运动可通过促进抗炎因子的表达，抑制促炎因子的表达，抑制IKK/NF-κB 信号转导途径，下调Toll 样受体的信号转导，减少JNK 的磷酸化和TNF-α表达，降低脂肪含量，改善骨骼肌炎症和胰岛素抵抗[55，56]。

4.2 运动可通过调控骨骼肌中免疫细胞功能改善胰岛素抵抗

组织学上，巨噬细胞和T 淋巴细胞主要位于肌细胞间脂肪组织（intermyocellular adipose tissue，IMAT）或肌束间脂肪组织（perimuscular adipose tissue，PMAT）[57，58]。两者都是细胞外脂肪，在肥胖骨骼肌中显著增多，体重减轻后减少。另外，肥胖相关的免疫细胞和炎性标志物的变化在PMAT 中要比在肌纤维之间中大得多，表明体内肥胖相关的骨骼肌促炎分子可能主要来源于肌肉脂肪库中的免疫细胞[59，60]。越来越多的证据表明，免疫细胞可在骨骼肌中累积，高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗程度与免疫细胞（包括巨噬细胞和T细胞）的积累相关[7]；具有胰岛素抵抗或T2D 的肥胖人群骨骼肌中巨噬细胞和T细胞水平增加[61]；肥胖小鼠骨骼肌中巨噬细胞（CD11c+）和T细胞（CD4+和CD8+）表达均增加，显示经典活化的（M1 样）表型，并且骨骼肌中免疫细胞活化相关的促炎症标志物如TNF-α、IL-1β和IFN-γ表达增加，而抗炎标志物如IL-10表达降低[62]；与非T2D患者相比，T2D患者的骨骼肌活检中发现CD11b和CD11c 的表达显著增加[63]。然而，在人类受试者股外侧肌活检中发现，12 周的耐力训练后，M2 型巨噬细胞（CD206+/CD163+）表达增加[64]。8 周的有氧运动增加了T2D 患者骨骼肌线粒体含量和脂肪酸氧化能力，使人体肌间脂肪组织含量降低，改善了骨骼肌炎症和胰岛素抵抗[65]。在高脂饮食12 周的小鼠中，与对照组相比，运动训练（60 分钟/天，5 天/周，6 周）降低了骨骼肌炎症（IL-6、TNF α 和CCL2）和巨噬细胞（F4/80 和CD11c）的表达，改善胰岛素抵抗[66]。

总之，运动可减少免疫细胞浸润，降低促炎标志物的表达，促使骨骼肌通过自分泌和旁分泌的方式分泌抗炎性细胞因子，抑制IKK/NF-κB信号转导途径，下调Toll样受体的信号转导，减少JNK的磷酸化和TNF-α表达，改善骨骼肌炎症和胰岛素抵抗。

5 总结

肥胖是一种全身慢性低度炎症性疾病，骨骼肌中也存在慢性炎症反应。当肥胖发生时，骨骼肌中可出现脂质蓄积、线粒体功能紊乱、内质网应激和氧化应激等，它们促进了骨骼肌炎症的发生。这些炎症介质可通过IKK/NF-κB、JNK、PKCs 和JAK/STAT 等途径诱发骨骼肌胰岛素抵抗。而运动可通过调节炎性因子的表达和免疫细胞的功能来抑制骨骼肌炎症反应，改善骨骼肌胰岛素抵抗。