李洁琅 陈婷 综述 杨雨 审校

原发性肝癌为全球第6位常见肿瘤，居癌症相关死亡原因的第4 位，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占75%～85%［1］。我国是HCC 高发国家，乙肝（hepatitis B virus，HBV）相关性HCC 占约77%，超过60%的初诊患者为中晚期［2］。大部分早期HCC患者术后也将面临肿瘤复发转移［3］。近年来，多个靶向治疗药物在晚期HCC的Ⅲ期研究中取得成功，包括仑伐替尼（lenvatinib）一线治疗［4］，瑞戈非尼（regorafenib）［5］、雷莫芦单抗（ramucirumab）［6］（针对AFP>400 ng/mL HCC）和卡博替尼（cabozantinib）［7］的二线治疗。此外，免疫检查点抑制剂程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡受体-1 配体（programmed death receptor-1 ligand，PD-L1）单抗在晚期HCC 治疗中也取得突破性进展，本文就其研究现状与进展进行综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗

1.1 PD-1抑制剂

1.1.1 纳武单抗 纳武单抗（nivolumab）作为PD-1抑制剂，最先公布在HCC中的研究结果。CheckMate040Ⅰ/Ⅱ期［8］研究纳入未接受过或接受过索拉非尼治疗患者分别80例和182例。在0.1～10 mg/kg，每2周1次剂量爬坡的48例患者中未观察到最大耐受剂量。214例患者接受了3mg/kg，每2周1次治疗，整体客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%（RECIST v1.1），疾病控制率（disease control rate，DCR）64%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为4.0个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）9.9个月。纳武单抗在HCC的安全谱与在其他类型肿瘤中所观察到的一致，尚未观察到新的安全问题。2017年9月，纳武单抗率先获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于HCC二线治疗。2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会公布了纳武单抗对比索拉非尼一线治疗的Ⅲ期研究（CheckMate 459）结果［9］：与索拉非尼比较，纳武单抗能改善总生存（overall survival，OS）（16.4个月vs.14.7个月）和ORR（15%vs.7%），但主要终点OS并未达显著性差异（P=0.075 2）。研究中索拉非尼组20%患者接受后续免疫治疗可能对其结果有一定影响。

1.1.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（pembrolizumab）是第二个FDA批准HCC二线治疗的PD-1抑制剂。Ⅱ……