贾雪冰 李琦

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别位居第6 位和第3位［1-2］。在分子机制方面，肝癌进展相关基因的作用往往取决于其蛋白产物水平及翻译后修饰，如泛素化、磷酸化和乙酰化等。因此，探索这些基因在蛋白水平上的调控机制对于肝癌的分子靶向治疗具有重要的理论价值。

泛素蛋白酶体途径是由调节蛋白质稳定和降解的泛素化和去泛素化组成的高度动态过程。去泛素化酶参与去泛素化的机制错综复杂，不仅能解除泛素化，而且可以通过再循环泛素分子、校对泛素化进程、分解泛素化抑制因子等方式促进泛素化过程［3］，其异常活动可能与癌症的发生发展密切相关。近年来，有关去泛素化酶与肝癌发生机制有一些新的研究。本文将对在肝癌中发挥作用的去泛素化酶及去泛素化酶抑制剂的研究新进展进行综述。

1 去泛素化酶家族及其作用

1.1 去泛素化酶家族的组成

目前，已发现的去泛素化酶约有99种，根据去泛素化酶活性部位不同可以将其分为7大家族，分别是泛素特异性蛋白酶家族（ubiquitin-specific proteases，USPs）、泛素羧基末端水解酶家族（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs）、卵巢肿瘤相关蛋白酶家族（ovarian tumor-related proteases，OTUs）、MJD 结构域蛋白酶家族（Machado-Joseph disease protein domain proteases，MJDs/Josephins）、含JAB1/PAB1/MPN 结构域的金属蛋白酶家族（JAB1/PAB1/MPN domain-containing metallo-enzymes，JAMMs）和单核细胞趋化蛋白诱导的蛋白酶家族（mococyte chemotactic proteininduced protein，MCPIPs）以及最近发现的锌指含泛素肽 酶1（zinc finger containing ubiquitin peptidase 1，ZUP1）。7个家族中除了JAMMs（也称为MPN）家族，其他6 个被归类为半胱氨酸蛋白酶，而JAMMs 家族由锌依赖金属蛋白酶组成。USP 家族是目前已知去泛素化酶家族中成员最多、结构最具多样性的一类。……