罗晴蓉 李运飞 边 林 张丽芳

1)长治医学院，山西 长治 046000 2)长治医学院附属长治市人民医院，山西 长治 046000

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)即各种原因引起的脑组织血供突然中断，并由此发生缺血缺氧性坏死，进而呈现神经功能缺损的一组临床综合征。其发病率偏高，约占脑卒中的69.6%～70.8%，具有高发和易复发的特点，严重威胁人们的健康[1]。所有AIS患者均应及时识别、治疗，这需要临床医师及所有医疗机构密切配合、熟练掌握AIS救治方法。目前临床上常用的医治措施有溶栓、抗血小板药物及血管内治疗等，其中rt-PA静脉溶栓治疗(intravenous thrombolysis，IVT)是一种高效并普遍适用于AIS患者的治疗方法，rt-PA是一种血栓溶解药物，其主要成分是糖蛋白，拥有526个氨基酸，纤维蛋白主要与其赖氨酸残基结合，并将与纤维蛋白联结的纤溶酶原激活为纤溶酶，而纤溶酶是溶解血栓的主要成分，因此达到血流再通的目的。所以rt-PA在AIS患者救治过程中具有很大优势，IVT不仅具有方便、快捷的优点，还可以及时恢复患者脑血流灌注，尽量挽救患者神经功能缺损症状，对于改善病情有很大帮助。但IVT仍存在一定风险，可导致HT，轻则出现皮下出血，严重者出现内脏及颅内出血，更严重时则会给患者带来生命危险。从而限制了IVT的临床应用[2]。因此接诊AIS患者早期合理的预测静脉rt-PA溶栓预后具有重要意义，不仅可以及时挽救患者生命，还能够改善患者预后。这就需要通过大量临床实践来实现，只有提高临床医师决策、预判能力才能更大化使患者从中获益。

1 溶栓后出血转化的机制

溶栓后继发出血转化(hemorrhagic transformation，HT)目前被广泛接受的定义为：脑梗死后初次头颅CT/MRI未见出血，复查头颅CT/MRI时发现有颅内出血[3]，或依据初次头颅CT/MRI能够明确的出血性梗死[4]。大脑的微血管完整性在很大程度上取决于以下3个组成部分：即由内皮细胞形成的血管壁；内皮紧密连接提供的血脑屏障(blood brain barrier，BBB)；以及衬有内皮细胞的基底膜[5]。IVT后HT发生的病理生理机制较为复杂，国内外暂无统一标准。目前认为rt-PA诱导产生HT破坏的主要结构是基底膜[6]，AIS后缺血使内皮细胞受损、基底膜降解，致使神经血管单元结构及机能破坏，血液内的成分(包括血细胞)逐渐渗出，从而导致HT。再灌注损伤(reperfusion injury，R/I)发生在严重脑损伤和血管损伤后血管重建延迟时，因此当氧合血恢复时，缺血损伤增加。R/I可增加病灶大小，加重血屏障破坏，导致脑水肿和出血。炎症是脑卒中后R/I发生的主要机制。脑卒中后免疫反应包括胶质细胞异常活化、外周血白细胞浸润、脑缺血细胞释放损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)分子。参与这种反应的炎症介质包括细胞因子、趋化因子、黏附分子和一些免疫分子效应物，如基质金属蛋白酶-9、诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮和活性氧[7]，在介导对脑毛细血管的基底层的侵袭中起主要作用[8]。此外溶栓、抗血小板、抗凝等药物的运用，可破坏凝血系统功能而增添HT的风险[9]。

2 溶栓后出血转化的危险因素

为了尽量防止IVT后HT发生，众多学者及团队针对能够影响HT的危险因素进行了研究，但结果并不完全相同。既往研究发现，IVT后HT的危险因素包括：年龄、入院时美国国立卫生院神经功能缺损评分 (National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、入院高血糖水平、早期血压升高、接受溶栓时间窗、神经功能缺损严重程度、凝血功能异常等[10-14]。近年来关于IVT后HT的相关危险因素有了许多新发现：王彩玲等[15]研究发现，溶栓前收缩压、总胆固醇(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(APoB)、D-二聚体(DD)、血小板分布宽度、钠离子与IVT后继发HT有关，而LDL-C、DD则是IVT后继发HT的独立危险因素；YU等[16]研究发现病变侧的动脉钙化体积与IVT后HT有关。钙化血管的数量越多，预后不良的风险就越大；WANG等[17]研究发现吸烟、活化部分凝血活酶时间延长、低纤维蛋白原水平和低血小板计数与IVT后HT风险相关。GE等[18]研究发现溶栓后2 h NIHSS评分及心房颤动是IVT后HT的危险因素，年龄、高脂血症不是HT显著的独立预测因子，但与IVT后HT相关。SZEGEDI等[19]研究发现，PAL-1 5G/5G基因型与IVT后继发HT显著相关。EI等[20]研究发现脑梗死体积与溶栓后HT显著相关，刘勇林[21]等发现不对称皮层血管征可以预测急性脑梗死IVT后HT。

3 溶栓后出血转化的预测模型

尽管目前已经发现很多可能与HT相关的因素，但单个危险因素仍缺乏相关证据来预测HT的风险。长期以来，主要依赖临床经验辨别脑卒中后HT的高危个体，缺乏客观依据。要提高预测的准确度需研发综合的出血转化风险预测模型(量表)。既往研究出多个模型用于预测IVT后HT的发生。常用的包括：HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS、ISCORE、DRAGON、SPAN-100、THRIVE等，这些模型大部分来自西方国家。

3.1常用预测模型

3.1.1 溶栓后出血(hemorrhage after thrombolysis，HAT)模型：HAT模型是2008年LOU等[22]应用美国国立神经疾病及卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)数据库制定的HT预测模型，其纳入了400例AIS后溶栓患者。该模型变量包含：溶栓前 NIHSS评分、入院时基线血糖≥11.1 mmol/L或者既往糖尿病史、初次头颅CT明显低密度灶。其优点是实用、快速、易于复制且可对IVT后HT进行合理的危险分层，该模型第一次纳入影像学检查作为标准，缺点是研究病例数过少。

3.1.2 多中心卒中调查(multicenter stroke survey，MSS)模型：MSS模型是2008年由CUCCHIARA等[23]利用多中心rt-PA卒中调研小组的数据研发的预测模型，该模型纳入1205例患者，其外部验证ROC 曲线下面积为 0.69。该模型变量包括：年龄>60岁、NIHSS评分>10、葡萄糖>8.325 mmol/L、血小板计数<150 000个/mm3。其优势在于预测变量简单、易于收集，不足之处为缺少影像资料。

3.1.3 SEDAN (baseline blood sugar，early infarct signs，hyper dense cerebra lartery sign on admission CT，age，NIHSS on admission，SEDAN)模型：SEDAN 模型是2012年由芬兰以及瑞士研究者[24]纳入赫尔辛基大学中心医院的974例患者制订的预测模型。其外部验证中ROC下面积为 0.77。此模型变量包含：基线血糖值、年龄、基线 NIHSS 评分、大脑中动脉的高密度征、CT的初期缺血征象。该模型纳入了影像学因素，然而样本量较小。

3.1.4 卒中安全治疗及症状性颅内出血风险(safe implementation of treatments in stroke，SITS)模型：SITS模型是2012年基于欧洲(瑞典、英国等)数据库共纳入31672例病例建立的预测模型[25]，该模型受试者 ROC 曲线下面积为0.70。该模型变量包括：体重、年龄、基线 NIHSS、基线血糖值、基线收缩压、溶栓时间窗、溶栓前抗血小板聚集药物使用状况、既往高血压病史。该研究涵盖内容比较全面，但无影像学资料。

3.1.5 GRASPS(glucose at presentation，race，age，sex，systolic blood pressure at presentation，severity of stroke at presentation，GRASPS)模型：GRASPS模型是2012年由加拿大与美国学者共同制订的预测模型[26]，该研究共纳入10 242例患者，其在外部验证中 ROC 曲线下面积为 0.68。该模型变量包括：性别、年龄、种族、基线血糖水平、基线收缩压水平和基线 NIHSS评分。其研究内容划分较为细致，该模型提出了性别、种族差异，但同时忽略了影像学因素。

3.1.6 IScore(ischemic stroke predictive risk score，IScore)模型：IScore模型是加拿大学者研发用于AIS患者入院后早期预测短期和长期死亡风险(30 d和1 a)的模型[27]，同时该模型也能预测静脉溶栓后临床结局和出血风险，可指示临床治疗决策，分值越低，溶栓预后越好，出血可能性越小。该模型变量包括：年龄、性别、卒中严重性、卒中亚型、危险因素(房颤、慢性心衰、心梗史、当前吸烟)、伴随疾病(癌症、肾脏透析)、院前残疾、入院时血糖。该模型涵盖内容全面，不足之处仍缺乏影像学资料。

3.1.7 血管事件健康风险汇总评分(totaled health risks in vascular events score，THRIVE)：THRIVE[28]最初主要用于评估IVT后患者的临床结局及死亡风险。2013年FLINT等[29]利用来自于VISTA(虚拟国际卒中试验档案)的患者验证了此评分对IVT后HT有较好的预测效果。此模型变量包括：NIHSS评分、年龄、高血压病、糖尿病、心房颤动。该模型操作简便，但涵盖变量较少。

3.1.8 使用年龄和NIHSS评分的卒中预后(stroke prognostication using age and nih stroke scale，SPAN-100)模型[30]：SPAN-100模型的研究对象源自NINDS数据库，包含2个变量：NIHSS评分及年龄，两项相加≥100分为阳性，<100分为阴性，以预测溶栓后临床反应和HT的风险。该模型使用方便，但涉及变量过少。

上述预测模型均可能存在涉及因素不全、样本量不够等方面的问题，在此基础上，近几年衍生出了几种新的预测模型，以期更加全面的预测溶栓后出血风险。

3.2新预测模型

3.2.1 意大利的STARTING-SICH诺模图：STARTING-SICH诺模图[31]是2017年CAPPELLARI等在一个大的SITS-ISTR队列中开发和内部验证的第一个诺模图，用于预测IVT后HT的风险。该模型变量包含：溶栓开始时间、年龄、收缩压、NIHSS评分、血糖值、单用阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷合用、华法林治疗(INR<1.7)、当前梗死征象、高密度动脉征。该模型涵盖变量广泛，但由于华法林治疗的患者被排除在静脉溶栓研究的主要试验之外，因此在这一人群中发生症状性颅内出血的绝对风险仍存在争议，仍需进一步验证。

3.2.2 泰国SICHscore模型：SICHscore模型[32]是2017年LOKESKRAWEE等在西方各个国家预测模型基础上建立的预测模型，该模型共纳入1172例患者。其变量包括：瓣膜性心脏病、使用阿司匹林、溶栓前收缩压≥140mmHg、NIHSS评分(10～20分、>20分)、血小板计数<2.5×105cell/mm3、溶栓期间静脉内使用降血压药物。该模型来源于泰国，旨在为东南亚国家提供更可靠的预测模型，但此模型仍缺乏影像学资料。

3.2.3 中国医科大学附属盛京医院MODEL模型[15]：MODEL模型[15]是王彩玲等对盛京医院行IVT的AIS患者出血转化危险因素进行统计后拟合的新预测模型，其变量包括：溶栓前 NIHSS评分、LDL-C、DD。此模型操作便捷，但该研究仅为一个单中心回顾性研究，样本量较少，并且单一评估指数可能会对结果产生一定偏倚，仍需要加大样本量进一步确认。

3.2.4 中南大学湘雅医学院附属海口医院脑梗死患者静脉溶栓后颅内出血列线图模型[33]：静脉溶栓后颅内出血列线图模型[33]是在2019年收集海口医院行IVT患者的临床资料，利用Logistic回归分析整合出AIS患者IVT后HT的独立危险因素，新建的列线图预测模型，该模型综合评估脑梗死患者IVT后颅内出血的发生率，能够提高对AIS患者IVT后继发HT的诊断效能。其变量包括：年龄、给药时间、大面积脑梗死、溶栓前NIHSS评分、溶栓时合并用药、脑白质疏松症。该模型简单易懂，仍需临床大量验证。

4 各预测模型的临床运用

AIS患者静脉rt-PA溶栓后HT的产生有多种要素造成，除以往公认的危险因素外，目前已有越来越多的学者提出新的危险因素，表明控制HT的发生仍需要不断探索、综合考虑。每一个HT预测模型的提出必须经过大量临床验证，有许多学者对这些模型进行了验证，但所得结论不一，LOKESKRAWEE等[32]认为，SICHscore预测效果优于HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS；MISAR等[34]研究发现HAT、DRAGON模型具有最高的预测价值；VANHOOFF等[35]研究发现MMS、HAT、SITS、IScore、SEDAN、和GRASPS评分在临床实践中均具有足够的预测价值；SUNG等[36]认为，HAT、SITS均能合理预测HT，GRASPS和SPAN-100预测能力较差；王彩玲等[15]等比较了MODEL、MSS、GRASPS、THRIVE，发现预测能力由强至弱为：MODEL、THRIVE、MSS、THRIVE。各个溶栓后出血转化预测模型效能不一，目前仍无法评判出最优预测模型，这需要继续大量临床验证找到预测价值更高的模型，在此基础上建立更加完善的预测模型指导临床工作。