（吉林大学第二医院药学部，长春 130041）

1 临床资料

患儿，男性，10岁，体重27 kg，身高135 cm，白癜风病史1年，2019年4月24日就诊于我院皮肤科，诊断为白癜风。给予驱白巴布期片（规格：0.52 g，健民药业集团股份有限公司）3片，tid；多维元素分散片1片，qd；他克莫司软膏（0.1%），qd，外用。1个月后检查，肝功能无异常。2019年5月28日复诊，肝功能指标正常，继续给予驱白巴布期片3片，tid；丙酸氟替卡松乳膏bid，外用，半个月后复查肝功能仍正常。2019年7月14日复诊，因驱白巴布期片药房无药，更换为白癜风丸（山西正元盛邦制药有限公司，批号190122），每次6丸，bid，服药13 d后出现目黄，尿黄，恶心，呕吐等症状，患者自带检查结果显示：ALT 497.8 U·L-1，AST 396 U·L-1，TBil 316.3 μmol·L-1，DBil 98.46 μmol·L-1，门诊以“肝损害原因待查”收入院。

入院查体：T 36.5 ℃，全身皮肤黏膜黄染，部分皮肤可见色素缺失，巩膜重度黄染，自述乏力。血清学检查显示：ALT 928 U·L-1，AST 909 U·L-1，ALP 368 U·L-1，TBil 223.99 μmol·L-1，DBil 171.92 μmol·L-1，IBil 52.07 μmol·L-1，PT 18.4 s，INR 1.57，PTA 57%。

辅助检查：腹部彩超提示：肝大，肝脏回声异常。C反应蛋白、免疫常规、甲型/戊型肝炎抗体测定、自身免疫性肝病检测、便常规、潜血常规均未见异常。

检查结果排除其他可能病因，高度怀疑为药物性肝损伤。立即停用可疑药物，并给予注射用还原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）和复方甘草酸苷注射液（60 mL，qd，ivgtt）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂（1 g，qd，iv）进行保肝、退黄、对症支持治疗。因其凝血功能较差，给予维生素K1注射液10 mg肌注。同时输注B型RH阳性血浆190 mL；连续输注3 d。入院第10日患者症状明显改善，ALT 107 U·L-1，AST 51 U·L-1，TBil 50.67 μmol·L-1，准予出院。嘱患者出院后继续口服复方甘草酸苷片1片，tid；丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片1片，qd。

2 讨论

2.1 因果关系关联性评价

依据“药品不良反应因果关系评价”和RUCAM量表，对此病例进行关联性评价[1-2]。白癜风丸与肝损伤出现有合理的时间相关性。同时，RUCAM评分为7分，评价结果均为很可能。而驱白巴布期片RUCAM评分为2分，无时间相关性，故排除其肝损伤可能。

根据指南[2]，该患儿临床分型符合肝细胞损伤型，严重程度分级为重度。因此，最终诊断为药物性肝损伤（很可能），肝细胞损伤型，急性，重度。

2.2 肝损伤的原因分析

白癜风丸是此次肝损伤的可疑药物。依据该药说明书，主要由补骨脂、黄芪、红花、川穹、当归等成分组成。经查阅，除补骨脂外，白癜风丸其他成分均未见肝损害相关报道。因此，补骨脂是导致此次肝损伤的重点。

本例患儿肝损伤原因可归纳为：（1）儿童服用成人剂量。根据crawford法折算儿童剂量[3]，应给剂量为0.12 g。实际以成人用量6丸（0.2 g），bid给予，给药量偏大。有文献[4]报道，补骨脂肝损害的发生与日服补骨脂剂量呈正相关。（2）药物本身肝毒性。补骨脂药物本身也能引起肝损伤。严重者可导致急性肝脏衰竭，在短期内死亡[5]。（3）药物累积所致。驱白巴布期片成分之一也是补骨脂[6]，不排除驱白巴布期片和白癜风丸顺序使用中补骨脂的剂量累积导致超量。（4）质量及制备工艺的影响。2015年版《中国药典》收录的补骨脂饮片，炮制品规定使用的方法为“盐炙法”[7]，而补骨脂盐炙的条件参数，如加盐量、闷润时间、炒制时间、炒制温度以及炒制时间等均会不同程度地影响成分变化，进而影响肝毒性大小[8]。

2.3 补骨脂致肝损伤的临床特点

补骨脂肝损伤的发生人群均为成年人，以中老年人居多，临床症状表现为不同程度的恶心、纳差、乏力、口苦、腹胀、皮肤巩膜黄染、尿液如浓茶色。同时伴有ALT、AST、ALP、TBil和DBil等生化指标的升高[9-10]。长期或超量使用易引起肝损伤，但部分患者在常规剂量时即发生肝损伤，损伤类型以肝细胞损伤型为主。多数肝损伤患者的用药疗程为2 ～ 24 周。绝大多数患者经停药及保肝、降酶、退黄治疗后均可恢复正常或好转，转归率达95.24%，多数患者经对症治疗30 d左右即可好转。虽文献中未见补骨脂致儿童肝损伤病例报道，但此例儿童临床特点与成人基本一致。

2.4 补骨脂致肝损伤发生的可能机制

补骨脂可通过多种机制引起肝损伤。补骨脂可影响胆汁酸转运体的功能，造成胆汁淤积型肝损伤[11]。同时，还可引起脂肪变性，通过上调脂质合成的重要酶促进肝脏脂变[12]。另外，氧化应激也是补骨脂引起肝损伤的重要病理机制。还能抑制胆红素代谢关键酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，导致胆红素淤积性肝损伤[13]。补骨脂还能通过影响线粒体功能，使线粒体膜电位随着给药剂量增加显著降低，引起肝细胞肿胀、坏死，血清ALT、AST升高及TNF-α、IL-6活性增加，破坏肝细胞[14]。

2.5 补骨脂致肝损伤的治疗方案

根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[15]，治疗方案包括停药及对症治疗。其中保肝药物可选择抗炎保肝药物，如甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇等；抗氧化药物，如谷胱甘肽、硫普罗宁等；促胆汁排泄药物，如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。病情进展至肝衰竭或肝功能失代偿可考虑人工肝支持，必要时行肝移植。

立即停用可疑中草药是治疗的首要原则，大部分患者预后较好，肝功能可恢复正常，如因病情需要不能及时停药者，应予减量。故患儿入院之初即停用白癜风丸，并给予恰当的药物治疗，肝功能指标及凝血指标均明显改善。

2.6 补骨脂使用的临床建议

2.6.1 儿童剂量选择需谨慎 目前，很多药品说明书并未针对儿童给出推荐剂量，易造成儿童用药超量，极易引发肝损伤。因此，需在药师或医师指导下及时调整儿童剂量，保证用药安全。

2.6.2 警惕潜在的药物累积 补骨脂制剂联用易造成过量，需警惕。如《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019版）》（中成药部分）中仙灵骨葆胶囊、骨康胶囊、补肺活血胶囊、金乌骨通胶囊、壮骨关节丸等29种中成药均含有补骨脂成分，需提示医生在开具相关药物时，避免联用。

2.6.3 避免可能的相互作用 药物相互作用会对补骨脂的药效、毒性和血药浓度产生影响。相互作用表现在：一是药物之间存在增效或减效的相互作用[16-17]；二是通过影响肝脏中细胞色素P450的活性间接影响药物之间的相互作用[13]，应避免与补骨脂相互作用的药物同时使用。

2.6.4 控制源头密切监测 应在严格控制补骨脂源头质量的基础上，积极改善制备工艺减毒增效，同时，在应用期间密切关注肝功能变化，及时发现，及时就医。将肝毒性风险控制在最低水平。

综上，药物性肝损伤是药物最常见且严重的不良反应之一。鉴于儿童的特殊生长阶段，对药物潜在肝毒性的耐受性和代谢能力不足，更易发生药物性肝损伤，应加强对这个特殊群体的风险管控，确保临床合理用药。