（.潍坊医学院附属医院药学部，山东 潍坊 603；.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 007）

1 临床资料

患者，男性，73岁，因外伤后不完全瘫痪、四肢麻木乏力伴行走困难15年余，加重1年，于2018年5月3日入院。既往有高血压、糖尿病病史10余年，平素服用缬沙坦胶囊、二甲双胍片，治疗效果不详。否认冠心病病史、慢性肾病史；否认食物、药物过敏史。

入院体检：T 37.0 ℃，R 14次·min-1，HR 70次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），体重70 kg。颈部僵直，四肢肌力下降，双下肢肌肉萎缩，余未见异常。实验室检查：血清肌酐（serum creatinine，Scr）85 μmol·L-1，血常规、肝肾功能、凝血功能正常。入院诊断：脊髓型颈椎病（Nurik 5级）、慢性不完全性四肢瘫、颈椎后纵韧带骨化症、颈脊髓萎缩症、特发性弥漫性骨肥厚征、糖尿病、高血压病。2018年5月6日，患者在全麻下行颈椎前路椎体骨化物复合体前移融合术（anterior controllable antedisplacement fusion，ACAF），术毕送入ICU监护。术后2 d（5月8日），患者出现发热，T 38 ℃，炎症指标（WBC 12.78×109·L-1，N% 90.9%，hsCRP 40 mg·L-1）升高，床旁胸片示两肺纹理增多，右肺渗出可能，考虑肺部感染，予头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h，ivgtt）治疗。5月10日痰培养及药敏结果回报碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant acinetobacter baumannii，CRAB）生长，仅米诺环素、复方磺胺甲唑敏感，加用盐酸米诺环素胶囊（0.1 g，q 12 h）抗感染。5月17日，T 38.0 ℃，WBC 9.07×109·L-1，N% 94.3%，Hb 90 g·L-1，PCT 0.78 ng·mL-1，Scr 89 μmol·L-1，全天尿量2050 mL。痰培养及药敏结果回报CRAB、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumonia，CRKP）生长，其中CRKP仅对复方磺胺甲唑敏感。血培养阴性。加用复方磺胺甲唑片（SMZ/TMP 800/160 mg，tid）鼻饲，与碳酸氢钠片（0.6 g，tid）同服。5月18日，患者体温升至38.8 ℃，考虑治疗效果不佳，遂停用复方磺胺甲唑与米诺环素，予多粘菌素B 150 mg负荷，75 mg，q 12 h，ivgtt维持治疗，全天尿量2000 mL。 5月20日，T 38.1℃，WBC 8.28×109·L-1，Hb 91 g·L-1，Scr 177 μmol·L-1，尿量1540 mL。5月22日，体温降至37.8 ℃，WBC 7.45×109·L-1，N% 90.5%，Hb 87 g·L-1，PCT 0.87 ng·mL-1，Scr 235 μmol·L-1，尿量1400 mL。痰培养：碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌菌（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA），药敏结果同前。血培养结果回报：屎肠球菌生长，万古霉素耐药，利奈唑胺、替加环素敏感。经华山抗生素研究所会诊，将多粘菌素B剂量降为50 mg，q 12 h，同时停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加用美罗培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、利奈唑胺（0.6 g，bid，ivgtt）治疗。5月25日，T 39.1℃，WBC 5.29×109·L-1，N% 98.8%，Hb 83 g·L-1，PCT 4.02 ng·mL-1，Scr 309 μmol·L-1，尿量减至835 mL。停用多粘菌素B，予补液，静注人血白蛋白（10 g，bid），呋塞米注射液500 mg（50 mL），4 mL·h-1泵入加强利尿处理。5月27日，T 37.3 ℃，WBC 6.75×109·L-1，N% 87%，Hb 87 g·L-1，PCT 2.68 ng·mL-1，Scr 392 μmol·L-1。痰培养：CRPA，CRAB，药敏同前。血培养阴性。随后，Scr逐渐下降。6月8日（停用多粘菌素B后2周）Scr 255 μmol·L-1，停用4周（6月22日）Scr 102 μmol·L-1，尿量1635 mL。

2 讨论

根据相关指南[1]，AKI 定义为以下任一情况：Scr 48小时内升高≥0.3 mg·dL-1（26.5 μmol·L-1）；或Scr在7 d内升高达基础值的≥1.5倍；或尿量＜ 0.5 mL·kg-1·h-1，持续6 h。根据分期标准：升高达基础值的3.0倍；或升高达≥4.0 mg·dL-1（353.6 μmol·L-1）；或开始肾脏替代治疗；或年龄＜18岁的患者，估算肾小球滤过率下降达＜ 35 mL·min-1·1.73 m-2，为AKI 3期。指南推荐血肌酐和尿量仍然作为AKI最好的标志物。该患者Scr 48小时内升高＞ 26.5 μmol·L-1，且升高最大值＞ 基础值3倍，为AKI 3期。

2.1 多粘菌素B致急性肾损伤的关联性评价

根据指南[1]，AKI的主要病因包括：脓毒症、危重疾病状态、循环休克、烧伤、创伤、心脏手术、非心脏的大手术、使用肾毒性药物等。该患者高位颈椎手术后出现肺部感染，无其他相关疾病，Scr升高前病情平稳，炎症指标较前有所下降，可排除疾病进展的影响。

引起AKI的常见药物包括：抗生素（如氨基糖苷类、万古霉素等）、非甾体解热镇痛药、钙调磷酸酶抑制剂、碘造影剂、利尿剂、含马兜铃酸的中草药等。该患者在Scr升高前后使用的药物主要包括米诺环素、头孢哌酮钠舒巴坦钠、复方磺胺甲唑、多粘菌素B。查阅药品说明书，米诺环素主要经粪便排泄，肾毒性发生率＜ 0.01%，头孢哌酮钠舒巴坦钠肾毒性＜ 0.1%，该患者在前期使用米诺环素与头孢哌酮钠舒巴坦钠期间，Scr与尿量均无显著变化，且停用两药后，Scr仍进行性升高，分析认为该患者AKI的发生与米诺环素与头孢哌酮钠舒巴坦钠相关性较小。文献[2]报道，复方磺胺甲唑相关的肾毒性（＜ 1%）一般为一过性，发生于用药第3天到用药结束后2 d，92.9%的患者在停药后1个月内恢复，中位时间5.5 d，大剂量、长疗程使用时同服碳酸氢钠可预防肾毒性的发生。该患者复方磺胺甲唑仅使用1 d，用药时间短，合用碳酸氢钠片碱化尿液，且停用当天尿量正常，停用后Scr呈进行性上升，从AKI的发生时间与进展分析，该患者AKI的发生与复方磺胺甲唑的相关性不大。该患者使用多粘菌素B 2 d后，出现Scr上升，尿量减少，3 d后降低多粘菌素B剂量，Scr仍进行性上升，9 d后Scr升至最高值，停用多粘菌素B并予补液、利尿处理后，Scr逐渐下降，4周后Scr降至102 μmol·L-1，尿量恢复，肾功能好转。根据国家药品不良反应关联性评价标准，患者此次AKI的发生与多粘菌素B的使用有合理的时间关系；符合多粘菌素B已知的不良反应；与其它药物米诺环素、头孢哌酮钠舒巴坦钠、复方磺胺甲唑的相关性较低，不能用疾病的进展解释，因此，该患者AKI的发生与多粘菌素B的关联性评价为“很可能”。

2.2 多粘菌素B肾毒性的发生率、致病机制与危险因素

多粘菌素B是一种碱性环多肽类抗生素，目前已经成为多重耐药（multidrug resistant，MDR）革兰阴性菌治疗的最后一道防线[3]。多粘菌素B的主要不良反应为肾毒性与神经毒性，文献[4-8]报道，多粘菌素B的肾毒性发生率在12.7% ～ 60.0%之间，发生于用药后1 ～ 16 d，Scr达峰时间7 ～ 10 d，主要表现为急性肾损伤，其中又以急性肾小管坏死多见。其机制与多粘菌素B在近曲小管上皮细胞重吸收造成的氧化应激有关[9]。多粘菌素B常用剂量为1.5 ～ 2.5 mg·kg-1·d-1，分两次服用，说明书中建议对于肾损伤的患者，日剂量小于150 mg。而最新的临床研究数据[10]表明多粘菌素B主要经非肾途径清除，基于疗效考虑，不建议根据肌酐清除率调整剂量。该患者体重70 kg，开始使用多粘菌素B 150 mg·d-1合理，随后剂量减至100 mg·d-1，但减量并未阻止AKI的进展，AKI发生时间，进程与文献报道相符。

文献[5-12]报道，多粘菌素B致肾毒性的危险因素包括：高龄、女性、低血压、体质量指数＞ 25 kg·m-2、日剂量≥150 mg、合用肾毒性药物（如万古霉素、氨基糖苷类、造影剂、非甾体抗炎药等）。另外，脱水状态或容量不足、高龄、女性、黑人、慢性肾脏病、慢性肺或肝疾病、糖尿病、癌症、贫血是AKI的易感因素[1]。该患者73岁，有糖尿病、贫血，在使用多粘菌素B后出现AKI，与患者存在多项易感因素有关。

2.3 多粘菌素B肾毒性的治疗与临床建议

多粘菌素B造成的肾损伤多为轻中度、可逆，需要透析的患者小于20%。当使用多粘菌素B监测到肾毒性时，应及时停用，积极采取支持治疗，包括水化、利尿、监测电解质平衡、营养支持等，必要时行连续肾脏替代治疗[1,13]。当停药或减量后，多数可在停用后14 d恢复[7,14-15]；然而基线存在肾衰的患者，恢复的中位时间为2个月[14]。该患者的肾损伤为AKI 3期，属于重度肾损，在停用多粘菌素B，并予利尿等支持治疗4周后，Scr降至102 μmol·L-1，肾功能基本恢复，其恢复速度较慢，考虑与患者高龄、存在生理性的肾功能减退（患者入院Scr 88 μmol·L-1，计算肌酐清除率为70.109 mL·min-1）有关。

综上，对于AKI的易感人群，特别是老年患者，在多重耐药菌感染需使用多粘菌素B治疗时，医师及药师需仔细评估患者的危险因素，可以使用治疗药物监测指导多粘菌素B的使用，避免或减少合用其他肾毒性药物，加强肾功能、液体与电解质平衡监护，降低AKI 的发生风险。需要注意的是，肾脏对多粘菌素B的清除不明显，肾功能受损的患者无需调整多粘菌素B的每日维持剂量。如果患者使用多粘菌素B后发生了AKI，当患者处于危及生命的感染、深部组织感染、以及感染的病原菌最低抑菌浓度大于1 mg·L-1时，多粘菌素B无需根据肾功能调整剂量（强推荐，低证据质量）；如果病原菌的MIC或者感染的性质提示更低的血药浓度也合适时，可以考虑减少多粘菌素的剂量（最佳实践建议）[16]。