应激、炎症机制与心脏损伤疾病发生的研究进展

2020-01-09韦玉华吴玉付潘润德

中西医结合心脑血管病杂志 2020年16期

韦玉华，吴玉付，潘润德

炎症、氧化应激是心脏损伤发生、复发和持续性过程中重要的病理生理特征[1]。关于致死性心脏损伤的发生机制，尤其是炎症反应引起学者们的广泛关注。最初引起人们关注致死性心脏损伤与炎症相互关系的原因是心脏外科手术后致死性心脏损伤的高发生率，其高发生率提示炎症与致死性心脏损伤的发生有关[2]。有研究显示，炎症反应导致心脏发生电生理特性和解剖结构改变，从而介导致死性心脏损伤的发生[3]。心脏功能不全病人血清C反应蛋白(CRP)水平增高，即使未合并心脏损伤，也提示炎症影响心脏功能。现综述近年来有关应激、炎症机制与心脏损伤疾病相关文献，阐述应激与炎症发生的相关机制及信号通路，阐明其与心脏损伤疾病之间关系，旨在为临床治疗提供理论参考。

1 应激与应激激素

机体面对环境刺激易诱发应激机制，常表现为难以控制的身心紧张，根据应激类型不同分为躯体应激与心理应激，躯体应激包括感染、创伤、疼痛及剧烈运动[4]；心理应激包括机体滋生的孤独感、压抑感及忧郁感等[5]。根据事件发生不同，应激分为多种形式，如疾病应激、报告应激、考试应激等。目前，非特异性、防御性及一定的反应模式是应激的基本特征[6]，非特异性是指应激反应的发生因各种因素诱发；防御性是指应激发生后机体进行一系列改变从而维持并恢复内环境稳态。

引起心脏疾病发生、发展的应激因素包括情绪、社会经济状态、急慢性生活事件、社会支持孤立等[7]。抑郁、焦虑是诱发心脏疾病的主要情绪之一。抑郁症病人常表现为对周围活动反应淡漠、持续两周及以上失眠、食欲减退、体重改变、注意力不集中、有罪感、无价值感甚至有自杀倾向[8]。有研究对冠心病病人是否合并抑郁倾向进行调查，结果显示约75%的冠心病病人合并抑郁[9]。有研究发现，心脏损伤病人重度抑郁发生率为20%，其中约20%的病人出现急性心肌梗死[10]，同时该研究指出抑郁的心脏疾病病人1年内发生急性心肌梗死或死亡危险是非抑郁病人的2倍，进一步行相关性分析结果显示，与病人年龄、性别、种族、疾病类型无明显相关性，而与抑郁程度呈正相关。焦虑感是指病人面对现实与理想差异，个体产生感恐惧、不愉快、失败感等情绪。有研究表明，若病人长期处于焦虑状态，其心脏疾病发生率极大增加[11]。有学者报道，焦虑可作为诱发心绞痛的重要因素之一，根据踏车实验运动及休息时皮肤热痛阈值的不同将阳性结果的冠心病病人分为两组，结果显示热痛阈值<41 ℃病人较≥41 ℃病人更易猝发心绞痛，且前者血浆内啡肽浓度明显高于后者，分析原因可能是焦虑存在激活应激反应机制，内啡肽释放增加，从而猝发心绞痛[12]。

相关研究显示，机体激活应激机制后，产生一系列激素，在激素作用下不仅增强机体抵抗力，亦通过调节血压、心率及免疫因子释放等途径影响心脏功能甚至直接造成心脏损伤[13-15]。应激激素主要包括糖皮质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素[16]。机体处于应激状态时，糖皮质激素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴大量释放。糖皮质激素与应激之间的关系是最早关注点之一，早期研究已证实，机体处于应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱与应激激素释放密切相关[17]。随着进一步深入研究，面对紧张、抑郁、敌意等不同应激因素时，机体激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而引起肾上腺合成水平、糖皮质激素释放水平大幅升高[18]。相关研究显示，应激状态下体内皮质醇水平提高，从而诱导肝脏血管紧张素原水平升高，而血管紧张素原被激活后一方面导致血压升高，另一方面又引起血管平滑肌、内皮细胞收缩，共同作用导致心脏损伤[19-20]。

机体处于应激状态激活交感神经系统，从而释放大量肾上腺素，肾上腺素属于儿茶酚胺类物质，可加快心率、增加心肌收缩力，从而造成心脏损伤[21]。应激时机体产生催乳素、生长素、神经生长因子等神经内分泌物质，这些物质统称为应激激素。

2 应激与炎症的发生

应激分为慢性应激与急性应激，当机体处于劳累、抑郁、紧张、焦虑等状态时，易产生慢性炎症与感染；当机体长期处于慢性应激或反复急性应激，造成心血管系统慢性炎症或脂肪堆积，易造成心脏损伤[22]。炎症水平高低常以炎性因子作为观察标准，尤其是白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血清CRP[23]。相关研究表明，机体处于劳累、抑郁等应激时体内炎性因子水平明显高于正常值，病人抵抗力降低，易诱发感染[24]。相关研究表明，炎性因子参与急性冠脉综合征的发病、发展[25]。IL-6、IL-1、TNF-α在心脏疾病、关节炎中水平均升高，且其水平高低可预测病人疾病严重程度，提示炎性因子水平与应激反应程度呈正相关。

CRP是一种由肝脏合成与分泌的急性时相蛋白，病人机体受到刺激或感染时CRP水平明显增高。现阶段已证实，CRP直接参与炎症过程从而加速动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死等发生、发展。有文献报道，阿司匹林降低心脏疾病发病率的作用机制可能与降低CRP有关[26]。

应激导致的儿茶酚胺类激素、促炎细胞因子增加在一定程度上对病人机体凝血、纤溶功能造成影响。尤其是炎性因子存在导致体内促凝因子增加、抗凝因子下降，血小板聚集明显增加，而纤溶活性明显降低。IL-6、IL-1、TNF-α既是血小板活化的激活剂，也是内皮细胞黏附分子表达的诱导剂。冠心病病人体内炎症介质增多，可诱导斑块内大量内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞表达组织因子水平增高，一旦斑块破裂，大量组织因子流入血液，引起强烈的凝血反应。应激系统激活后，机体内炎症水平明显升高，导致凝血、纤溶系统功能紊乱，从而促进不良心脏疾病的发生发展。

3 Toll样受体(TLR)、核因子κB(NF-κB)及细胞因子信号通路

TLR是一类跨膜蛋白质，属于模式识别受体，机体遭受体外病原体入侵时可识别病原体相关分子模式(PAMP)分子，之后激活免疫应答。TLR中关于TLR-4的研究较多，TLR-4广泛存在于外周血白细胞、上皮细胞、脾脏细胞及心肌细胞。TLRs可识别PAMPs从而激活体内免疫反应，也可识别机体内有害的内源性物质，在免疫系统中发挥重要作用。TLRs的激活对机体有利有弊，一定程度下诱导免疫反应的发生，从而发挥抵抗病原体感染的作用，一旦过度激活，严重者发生内毒素血症、自身免疫性疾病。TLR家族成员(除TLR3外)通过经典信号通路诱导炎症反应，TLR-4水平提高与心血管疾病密切相关。

NF-κB位于TLR下游枢纽位置，是一种重要的核转录因子，具有调控信号通路作用，是重要的免疫因子之一。相关研究证明，NF-κB一方面扩大炎性递质效应从而起到免疫调节作用，在炎症反应中发挥重要作用[27]。TLR信号通路下游为髓样细胞分化因子88(MyD88)，心肌疾病和心肌细胞损伤与炎症之间关系可能是通过TLR-4-MyD88-NF通路实现的。动物实验证实，对小鼠进行慢性轻微刺激，检测TLR-4表达含量，结果显示，TLR-4信号表达明显增加，且与空白对照组小鼠相比，干预组小鼠动脉硬化发生率明显增加[28]。有学者对健康人群进行特里尔社会压力测试，若研究对象压力水平较高，NF-κB水平在10 min内明显增加，待应激状态解除后，再次检测NF-κB水平，结果显示NF-κB降至基线水平，表明应激状态与NF-κB水平密切相关[29]。

机体遭受体外病原体入侵时，第一线防御中TLR-4可识别PAMP，并与之结合，在激酶作用下，激活NF-κB，导致细胞核内相关基因被激活，IL-1、IL-6及白细胞介素8(IL-8)等被释放，细胞质中炎性因子水平明显升高。这些免疫因子又激活特异性免疫受体激活，从而开启免疫应答。动物实验中，对心脏损伤模型小鼠以TLR-4特异抑制剂Entoran进行干预，小鼠心肌损伤程度降低，结果提示在应激条件下心肌细胞受损与TLR4信号通路的激活密不可分[30]。

4 应激与心脏损伤

有学者提出将心血管疾病归于应激性疾病，尤其是心理应激认为是诱导心血管疾病发生的重要原因之一。相关研究显示，所有死于心肌梗死病人中20%～50%存在不同程度的不良心理应激[31]。社会竞争的激烈、工作压力的增大等慢性应激在一定程度上导致心脏受损；若病人长期处于愤怒、压抑、抑郁等不良情绪中，其心脏疾病发病率远高于健康人群。一项回顾性研究结果显示初次确诊为心脏疾病前，病人有长期明显的抑郁倾向，对患有心脏疾病病人根据心理状况分组，具有抑郁倾向的病人10年内生存率远低于心理健康的心脏疾病病人[32]。目前研究多倾向于冠心病发生、发展与慢性生活应激关系，我国约20%的工人长期处于工作压力中，且呈明显上涨趋势，其中约半数伴有严重社会心理压力。关于心理压力与心脏疾病的研究结果不一致，相关前瞻性研究结果显示，工作压力的刺激与心脏疾病的发生发展无明显关系，83 014名工作人员进行不同工作压力模式下冠心病患病风险测评，结果显示高压力组患冠心病风险是低压力组的1.43～1.63 倍[33]。

近年来，为探讨应激与心脏疾病的相关性，国外进行心理、免疫、神经内分泌多维度研究，结果显示，在即兴演讲等实验室急性应激刺激下，病人IL-6明显增高；在焦虑、抑郁等不良情绪刺激下，病人体内CRP、IL-6、TNF-α及IL-1拮抗剂水平明显升高。应激机制激活不仅是心脏疾病的诱因，同时对心肌细胞造成直接损伤。Anchez等[34]前瞻性研究分析心理应激与社会应激对心脏组织细胞的影响，结果显示两种应激均造成心肌细胞损伤。有学者对处于应激状态的马拉松运动员进行心肌蛋白与炎症细胞、炎性因子水平测定，结果显示比赛后病人出现心肌损伤，肌钙蛋白明显升高，CRP、IL-1等炎性因子及白细胞、中性粒细胞等炎性细胞明显升高，炎症水平与心肌损伤程度呈正相关[35]。

5 心肌损伤的机制

机体应激时，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子升高，而这些炎性因子是心肌细胞发生凋亡的上游应激信号，同时又是NF-κB激活剂，增高NF-κB的活化水平，而高水平NF-κB又加速细胞凋亡。NF-κB表达抑制后，心肌细胞凋亡水平明显减少，心肌细胞凋亡TNF-α作用是双向的，既有促进作用，亦有抑制作用，这种作用可能是通过激活TLR-NF-κB信号通路实现的。

炎性因子具有增加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)分泌的作用，从而加速心肌细胞凋亡。iNOS水平升高一定程度上加重心肌晚期缺血的严重程度，若iNOS表达过量，则心肌细胞受损严重。