郑娜 王德昭 李东宝

100050 首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心

冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症过程，斑块破裂伴炎症细胞活化和血栓形成是引起急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的最常见机制[1]。巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞介导的经典炎症反应具有重要意义，然而，除了经典的炎症反应外，过敏性炎症的效应细胞可能在冠状动脉斑块进展和不稳定以及冠状动脉支架置入术后的不良反应中发挥作用[2]。富含嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)的炎症长期以来与过敏性炎症相关。EOS表面携带组胺H4受体，促进EOS对肥大细胞的趋化作用，肥大细胞是一系列可溶性炎症介质的主要生产者。EOS和肥大细胞分泌的可溶性介质也可调节这两种细胞在所谓的“过敏效应单位”中的相互作用[3]。研究表明，EOS与冠心病的发病机制有关，越来越多的证据表明它们可能表现出促炎和促凝血的性质[4]。EOS活化脱颗粒，导致存储在其次级颗粒中的蛋白释放，这些蛋白包括主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(eosinophil peroxidase，EPO)能够产生活性氧，诱导内皮损伤和血小板活化，这个过程有利于血栓形成，并增强冠状动脉血管收缩[5]。因此在这篇综述中，我们讨论了 EOS在冠心病中的作用。

1 EOS概述

EOS是骨髓来源的白细胞，在白细胞介素(interleukin，IL)-3、IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)的影响下，骨髓中EOS发育和成熟。IL-5是骨髓中EOS的晚期分化因子，是介导EOS释放到血液中的关键细胞因子。虽然EOS通常小于循环血液中白细胞的5%，但在一些炎症反应中，外周血和组织EOS的数量均发生明显改变。EOS能够表达IL-10、IL-4和IL-13，并且是转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的重要来源，这表明EOS可能能够调节急性期和固有的炎症反应[6]。EOS从血液循环中募集到炎症部位，是由许多关键细胞因子和趋化因子协调的复杂过程。然而，只有IL-5和EOS趋化因子家族能够选择性地调节EOS的运输。血液中EOS募集到组织中，并且导致预先形成和新合成的产物释放，包括细胞因子、趋化因子、脂质介质和细胞毒性颗粒蛋白，可以增强和维持局部炎症反应，导致组织损伤。在健康个体中，组织EOS通常主要存在于骨髓和胃肠道中，胸腺中也可少量存在；但不存在于心脏、肺、皮肤、食道或其他组织，这些组织中EOS的存在与疾病有关，是炎症期间EOS浸润的靶器官。

EOS参与多种炎症过程，在过敏反应、哮喘和寄生虫感染中发挥重要作用。这些疾病状态的特征在于组织中EOS的募集。随着EOS释放其高度细胞毒性的颗粒蛋白，发生严重的组织损伤，促进炎症进展。

此外，血液中EOS的数量表现为昼夜周期性波动，这种细胞数的周期性变化是与肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关的。当血液中皮质激素浓度增高时，EOS数减少；反之，EOS数增加。

2 EOS与冠状动脉粥样硬化进展

炎症在动脉粥样硬化过程中起着至关重要的作用。不同的白细胞亚群介导经典炎症反应，如巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，已被证实参与动脉粥样硬化的形成过程[7]。然而，许多研究表明，过敏性炎症的细胞介质也可能在冠状动脉斑块形成和进展中发挥作用。最近，EOS引起了人们的关注，已证实它可以产生大量细胞毒性和促血栓形成介质，包括ECP、MBP和EPO，可以产生活性氧，诱导内皮损伤，促进血小板活化和成纤维细胞的胶原释放，可能促进动脉粥样硬化的进展[8]。

前瞻性研究表明，EOS与动脉粥样硬化的发病机制有关。EOS趋化因子是EOS的特异性化学引诱物，其在动脉粥样硬化形成中的作用可能在于促进炎症，它在人类动脉粥样硬化病变中由平滑肌细胞过度表达[9]。冠心病患者外周血循环中EOS趋化因子水平高于健康对照组，并且EOS趋化因子与冠状动脉疾病的程度有关，表明这种趋化因子的血浆水平升高可能作为弥漫性冠状动脉粥样硬化的新标志物[10]。相应地，EOS趋化因子基因的多态性影响EOS计数，并与较高的过敏性炎症反应风险相关[11]，最近研究表明还与心肌梗死风险增加有关。

有一些证据可能表明了EOS衍生的介质在冠状动脉粥样硬化进展中的作用。特别是，ECP是一种含锌、高度阳离子蛋白质，储存在过氧化物酶阳性和阴性的EOS颗粒中，由EOS在各种触发因子刺激下分泌[12]。ECP可以上调细胞间粘附分子1在内皮细胞上的表达，使单核细胞粘附在内皮上，进而有利于动脉粥样硬化形成。ECP是EOS活化的敏感标志物，血清ECP水平升高与哮喘和其他过敏性疾病的存在和严重程度有关[13]。血清ECP水平升高是动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化病变发展的重要预测因子，不过ECP水平与早期斑块发育和生长无关，这些发现提示了EOS对血栓形成和血管闭塞的作用[14]。此外，活化的EOS释放干扰素α和β调节巨噬细胞功能，并有利于泡沫细胞形成。最后，在冠心病患者血浆中IL-5浓度显著升高，IL-5是由EOS、肥大细胞和其他细胞类型释放，这种细胞因子在EOS的增殖、分化、存活和活化中发挥作用，并影响动脉粥样硬化病变的大小。

EOS参与炎症反应并经历细胞活化过程。EOS合成并释放生物活性介质如白三烯C4，这是一种强效的血管活性炎症分子，可诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放大量血管活性物质，包括组胺、前列腺素D2、白三烯C4和D4。这些血管活性物质增加血管通透性和激活内皮细胞，有利于循环低密度脂蛋白和炎症细胞进入动脉内膜[15]。

3 EOS在冠状动脉血栓形成中的作用

斑块破裂伴炎症细胞活化和血栓形成是引起AMI的最常见机制。在冠状动脉不稳定的发病机制中，经典炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞得到了广泛研究[16]。但最近一些研究表明，至少在一部分患者中，过敏性炎症反应的细胞介质，特别是EOS也可能发挥致病作用。EOS脱颗粒可能与AMI发病机制有关，尤其是EOS可能促进血栓形成和生长。

EOS可能有助于血栓形成，在过去的几十年里，提出了EOS在血液凝固和血栓形成中的可能作用。在嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)的患者中证实了EOS与血栓形成风险增加有关。据报道，1/4～1/2的HES患者发生血栓栓塞事件[17]。实际上，EOS颗粒蛋白，尤其是ECP，已被证实可通过抑制血栓调节蛋白的功能来激活血小板并促进血栓形成[18]。活化的EOS释放有效的过氧化物酶产物，可在内皮细胞中诱导促炎和促血栓形成状态。此外，凝血因子可能被EOS的颗粒蛋白激活。EOS在血栓形成的起始起重要作用，与血小板共同粘附在受损的血管壁上。近期Uderhardt等[14]研究发现，EOS活化标志物ECP的升高预示着心血管事件的发生，同时进行的实验表明，EOS发挥强烈的内源性凝血酶生成能力而促进血管内血栓形成和生长，这依赖于其同时表达的组织因子(tissue factor，TF)和提供富含12/15-脂氧合酶(12/15-lipoxygenase，12/15-LO)衍生的氧化磷脂的促凝血磷脂表面；表明EOS具备了用于启动血浆凝固所必需的关键成分，包括内源性组织因子和促凝血磷脂，12/15-LO介导的促凝血氧化磷脂的形成对EOS产生凝血酶的潜能起着重要作用。

研究发现，多达1/3的嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的患者和多达1/2的HES患者有心血管血栓形成表现。Sakai等[19]对165例AMI患者冠状动脉抽吸血栓进行组织病理学检测，并在106例患者血栓标本中发现有EOS浸润，显示在最大的红色血栓中观察到EOS浸润最多。近期Jiang等[20]在AMI患者冠状动脉血栓中亦观察到EOS浸润，且与心绞痛患者相比，AMI患者的EOS水平降低，进一步的研究表明，EOS降低提示严重的心肌损伤，这是由明显的血栓形成引起的。

4 EOS在冠心病支架置入术后不良反应中的作用

除了技术和机械因素外，支架置入后的炎症反应在支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)和支架血栓形成(stent thrombosis，ST)中起重要作用。事实上，实验研究表明局部和全身炎症可能促进新生内膜增殖，这是ISR发病的主要机制。此外，一些证据表明炎症在ST的发病机制中也有一定的作用。金属支架和聚合物可促进过敏性炎症效应细胞的局部募集和激活。裸金属支架治疗的患者ISR组织中有EOS浸润在支架周围，但球囊后再狭窄组织中很少有EOS浸润。组织病理学研究显示，药物洗脱支架比裸金属支架的EOS浸润浓度更高，这表明与裸金属支架相关的ISR相比，由过敏介导的炎症在药物洗脱支架相关的ISR中发挥更大的作用[21]。同时研究证实，ECP是一种敏感的过敏性炎症标志物，较高的血清ECP水平与置入药物洗脱支架和裸金属支架患者的预后不良有关[22]。与ISR一样，EOS也可能在ST中发挥作用。实际上，EOS浸润可引起冠状动脉炎，支架周围组织坏死和侵蚀，导致血管重构，伴有动脉瘤扩张和继发支架异位和局部血栓形成[23]。此外，如上所述，EOS可直接刺激凝血途径并促进血小板活化。Joner等[24]报道了40例第一代药物洗脱支架置入后死亡患者的尸检结果，显示局部超敏反应的存在是晚期ST发生的危险因素，超敏反应被定义为在尸检时有组织学证据表明EOS反应局限于支架区域。Cook等[25]的一项初步研究表明，与其他心肌梗死原因相比，在晚期药物洗脱支架ST中，EOS浸润更为常见。相比之下，Riegger等[26]最近的一项研究显示，与ST相比，在自发性心肌梗死患者收集的血栓中具有相似数量的EOS；然而，在不同类型的药物洗脱支架中，西罗莫司和依维莫司洗脱支架抽吸物中发现的EOS明显多于紫杉醇和佐他莫司洗脱支架。

5 EOS在冠状动脉痉挛中的作用

Kounis综合征是多种过敏介质引起的过敏反应，激活肥大细胞和EOS，释放组胺，诱导冠状动脉痉挛、粥样硬化斑块破裂和血栓形成，从而导致急性冠状动脉综合征。Kounis综合征最常见的诱因是抗生素，其次是蚊虫叮咬。肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗原-抗体反应触发的肥大细胞脱颗粒和炎症介质释放是最重要的潜在致病机制。Kounis综合征有三种类型，在Ⅰ型(最常见，72.6%)中，急性冠状动脉综合征是由于炎症介质的释放引起冠状动脉痉挛的结果；在Ⅱ型(22.3%)中，炎症介质的释放引起冠状动脉痉挛以及冠状动脉斑块侵蚀或破裂；Ⅲ型(5.1%)是由于EOS和肥大细胞浸润导致冠状动脉ST。Gunawardena等[27]报道的Ⅰ型Kounis综合征患者外周血EOS显著升高，考虑其可能机制为过敏介质引起EOS增加，EOS颗粒蛋白如主要碱性蛋白、阳离子蛋白等不仅损伤冠状动脉内膜，而且可诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺，导致冠状动脉痉挛。

6 EOS与AMI预后相关

外周血循环EOS计数减少或完全消失是绝大多数AMI的早期阶段特征，EOS减少的持续时间与疾病的临床过程存在相关性。EOS参与冠状动脉血栓形成，可能部分解释了EOS从循环中大量流失。此外，可能的机制还包括由AMI的急性应激反应引起的皮质醇浓度增加，这可能降低了外周血EOS计数[28]。在AMI患者中，高皮质醇浓度与预后不良有关。皮质醇的血清浓度可预测梗死面积和患者死亡率。对AMI的反应，大多数EOS倾向于迁移到组织，如脾脏、淋巴结、腹膜、胃肠道、胸腺、乳腺和子宫，可能机制为外周血EOS在AMI急性期由于皮质醇分泌增加迁移至冠状动脉血栓、梗死心肌或其他器官。

研究发现，ST段抬高心肌梗死(ST-segment-elevation myocardial infarction，STEMI)患者血运重建后，EOS计数急剧下降，其下降越明显，心脏磁共振检测的水肿、微血管阻塞和梗死面积越大，结构性心肌损伤越严重，并且在随访期间心脏事件(死亡、再梗死或心力衰竭)发生率也越高[29]。在心脏损伤更严重的区域中EOS浸润显著增多，可能引起局部失调的炎症反应，从而导致更严重的心肌损伤。此外，入院后24 h的EOS与白细胞计数比率减低是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的AMI患者发生心血管不良事件的独立预测因素。Toor等[30]的前瞻性研究表明，EOS计数是PCI术后全因死亡风险的预测指标，EOS计数减少与PCI术后6个月死亡风险增加相关。这可能是由于EOS浸润支架置入部位，并释放大量可能增加血小板活化和聚集的介质，血栓形成的风险增加。Shiyovich等[31]研究发现，AMI患者入院后外周血EOS计数增加与1年死亡风险降低相关，且发现EOS计数与AMI后长期死亡呈非线性U型相关。这些研究之间的差异可能是由于研究方法或队列的不同导致的。总之，与最新研究结果一致，EOS减少是AMI患者临床结果的不良标志物。

综上所述，EOS的存在代表过敏性炎症，EOS在冠心病中的相关作用值得进一步研究。特别是了解在冠心病背景下EOS的募集和活化过程中涉及的特定途径，有可能揭示新的重要治疗靶点。

利益冲突：无