袁永一 王国建 戴朴

解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科、解放军总医院聋病分子诊断中心（北京100853）

随着医学研究的不断深入，人们逐渐认识到人类所有疾病或健康状态都直接或间接与基因相关，几乎每种疾病皆有其相应的致病基因或易感基因存在。遗传咨询有利于提高人们对遗传性疾病及先天性遗传缺陷风险因素的认知，改变疾病筛查行为，并有效地降低发病率。为了保障全民健康，减少出生缺陷，遗传咨询势在必行。

遗传性耳聋是单基因病，由生殖细胞或受精卵的单个基因突变所导致，其遗传模式遵循孟德尔遗传规律。已明确的致聋基因多达121个（https://hereditaryhearingloss.org/，2019年 8月 22日更新数据），遗传性耳聋具有极高的遗传异质性。据2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》显示，2008～2010年我国先天性耳聋发生率分别为1.99‰、2.15‰和2.19‰，其中50～60%的新生聋儿是由遗传因素致聋。国内现有遗传咨询人员远远不能满足临床需求。同时，国内耳聋遗传咨询工作多由耳鼻喉科、妇幼保健机构及医学遗传专业的医生兼职完成，存在如下问题：前两个机构医务人员的遗传学知识不够系统、后两个机构医务人员对遗传性耳聋认识不够深入。上述情况导致从事耳聋遗传咨询工作的人员数目不够、资质不足，咨询质量良莠不齐。因此，对上述机构相关人员进行继续教育培训对于广泛开展高质量的耳聋遗传咨询具有现实意义。

笔者从事临床耳聋遗传咨询工作多年，所在单位已连续13年举办国家级继续医学教育项目-全国耳聋基因诊断学习班，积累了一定的培训经验。本文拟结合我们的培训经验和参加为期一年的英国曼彻斯特大学临床遗传学及遗传咨询研究生班课程（简称曼大课程）的学习体会，探讨针对耳聋遗传咨询继续教育的培训模式，期望推动耳聋遗传咨询在我国规范化开展。

1 基础知识培训模块

基础知识培训是继续教育培训的重要内容之一。曼大课程选择经典的《Clinical Genetic Diagnosis》（第三版）作为参考书目，结合培训网站上设置网上教程及线下面对面课程，帮助学员系统深入地了解遗传学基础理论知识。作为国内早期开展耳聋遗传咨询的单位，笔者团队编撰了《耳聋基因诊断与遗传咨询》专著作为耳聋遗传咨询的培训教材。基础知识培训模块重点侧重以下三方面内容：

1.1 遗传性耳聋的诊断流程培训

向学员讲解耳聋分子诊断流程：首先进行病史采集、全身及耳科查体、听力及耳影像学检查。明确耳聋临床诊断后，进而了解家族史，绘出家系图，分析疾病的遗传规律，判断遗传类型，选择适当的基因诊断方法，尽可能明确耳聋的分子病因。应强调表型记录的重要性，一则为后续基因型表型相关性分析提供详实信息，另一则甄别特殊表型，有助于锁定检测基因、选择经济简便的基因诊断方法，如前庭水管扩大患者可以直接进行SLC26A4基因全序列测序，内耳畸形IP-III可以进行POU3F4基因测序，耳聋-甲发育不全综合征直接进行ATP6V1B2基因测序等。

1.2 遗传性耳聋基因诊断的复杂性

1.2.1 耳聋遗传异质性问题

非综合征型耳聋听力表型多样、致病基因种类繁多，大多数基因缺乏明确的表型对应性；综合征型耳聋超过600种，每种表型对应一到数个基因，这些因素增加了耳聋基因诊断的复杂性。遗传异质性包括二类，一类是基因座异质性，另一类是等位基因异质性。所谓基因座异质性，是指一个遗传性状或表型可由不同基因决定。迄今，非综合征型耳聋按显性方式遗传且位于常染色体上的耳聋基因共计45个，按隐性方式遗传且位于常染色体上的耳聋基因共计71个，位于X染色体上的耳聋基因共有5个。具有两种遗传方式的耳聋基因共计10个，分别是GJB2 、GJB6、TECTA、MYO7A、COL11A2、MYO6、TMC1、TBC1D24、PTPRQ、MYO3A。基因座异质性的临床意义在于同患常染色体隐性遗传性耳聋的夫妇，如果他们各自的致病基因不同，那么，他们的后代将都是相应致聋基因携带者，但都不是患者；另一层意义是，耳聋的发生和多个基因有关，因此不能因几个已知基因未检出突变，而排除因其他耳聋基因突变致聋的可能性。等位基因异质性是指致病基因突变可发生于同一基因的相同位点，也可发生于不同位点。当我们选择基因诊断技术时，从经济的角度考虑，会优先选择突变频率高的位点（即突变热点）进行检测，但如果检测结果为阴性，我们要考虑到存在其他罕见位点突变的问题。

耳聋的高度遗传异质性增加了基因诊断与遗传咨询的复杂性，在培训中建议系统讲解相关内容，由概览到细节，并融合最新研究进展，着重讲授各基因座遗传模式、表型特点、基因功能及突变分布等。

1.2.2 基因诊断结果的不确定性

基因诊断结果的判断很大程度上依赖以往积累的数据和经验。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American college of medical genetics and genomics,ACMG）发布的变异解读指南，通过变异类型、对蛋白功能的影响、变异出现频率在患者组与对照组的统计学意义、变异与疾病在家系中共分离情况、统计方法预测变异对基因编码蛋白造成有害影响等综合判断。通常基因诊断结果大致分为如下几类：未见异常、异常、基因多态现象和结果异常但意义不明确。未见异常，仅仅是指检测范围内未见异常，不包括检测范围外的情况。基因多态现象是指检测到的基因序列或结构变异是一种正常变异，和致病性无关。结果异常但意义不明确是指未见以往报道显示该变异与疾病明确相关，只能从变异的位置和性质判断其意义，此时遗传咨询要慎重。

1.2.3 遗传性耳聋基因诊断方法的多样性

耳聋的遗传模式符合孟德尔遗传规律，而已发现的基因突变包括了几乎所有变异类型，因此用于耳聋基因诊断的检测技术和工具种类众多，且检测范围、测试成本及技术要求相差悬殊，如RFLP、微阵列芯片、MLPA、Sanger测序、NGS及第三代测序技术等。如何选择合适的检测工具取决于靶基因、目标群体、实施机构或人员的经济及技术水平，而熟悉不同检测技术的原理及其优缺点，并针对其检测结果进行准确的遗传咨询，也成为培训中的重点及难点之一。

1.3 耳聋遗传咨询内容培训

耳聋遗传咨询内容包括解释听力损失的性质和严重程度、是否存在有效治疗方法和途径、耳聋病因、再次妊娠发生疾病的风险或成年起病及症状出现前遗传病的发病风险、针对风险相关的预防措施等。同时，还要协助咨询者进行相关治疗和干预，如推荐有资质单位进行人工听觉植入手术以获得言语康复机会，为基因诊断明确的遗传性耳聋家庭推荐有资质机构进行胚胎植入前诊断及产前诊断等。在咨询过程中，要了解咨询者的相关背景及需求，尽可能为咨询者做出对其本人和家庭最有利的选择提供充分和必要的信息；同时还要关注咨询者的心理反应，并对其进行心理安慰。对咨询者情绪心理的关注及安抚是曼大课程考核的重点之一，这点反映了实施遗传咨询者的素养。

1.3.1 遗传咨询原则培训

单基因病的遗传咨询要遵循有利于原则（有利于咨询者及其家庭）、尊重自主性原则、平等原则、教育咨询者原则、非直接的遗传咨询原则、尊重咨询者隐私原则、知情选择和知情同意原则、咨询中关注咨询者的情感、社会、宗教、文化、心理因素等原则[1,2]，这些原则同样也适用于耳聋的遗传咨询。遗传咨询的目的是帮助咨询者了解自身或家庭遗传方面的问题及应对问题的对策，让咨询者自己或监护人做出对其个人和家庭最有利的选择。需要强调的是，在咨询中，要充分教育咨询者，使其真正理解他（她）的状况，了解所有干预措施的目的、意义、局限性，只有这样才能帮助其做出最有利的选择。另外，在咨询培训中，使学员认识到对于同患遗传性耳聋而背景不同的人，可以有不同的选择。

1.3.2 与遗传性耳聋产前诊断有关的伦理问题

产前诊断的目的是在产前诊断出患有严重的致死、致残、致愚性疾病的胎儿并实行终止妊娠。由于事关一个新生命的诞生，产前诊断相关的咨询培训更要力求全面，避免因被咨询者对疾病了解不全面而为咨询者提供不准确的信息，因此，在针对耳聋的遗传咨询培训中应设置耳聋基础知识课程，包括听力损失性质和程度的判断、各种听力损失的治疗康复方案及预后等。对于产前诊断结果提示胎儿耳聋，根据既往基因型表型分析极有可能是极重度耳聋的胎儿，告知结果的同时应告知患儿出生后可能的治疗康复措施、干预时机及可能效果，如人工耳蜗植入时机、语言训练时长等；对根据既往基因型表型分析极有可能是中度耳聋的胎儿，应向咨询者进行详细解释，告知助听器等可以帮助提高听力的手段，由其做出知情选择；对于引起表型变异度大的突变，如GJB2 c.109G＞A不建议进行产前诊断，对这类咨询者，笔者认为，为了尽可能不违背伦理原则，可建议选择胚胎植入前诊断。此外，孕中晚期后应该从胎儿的利益考虑，不做产前诊断及终止妊娠[3]。

1.3.3 与迟发型遗传性耳聋有关的咨询问题

部分遗传性耳聋是出生后听力下降才表现出来，称为迟发型遗传性耳聋。如常染色体显性遗传性耳聋DFNA2听力下降发生在15-20岁。此类遗传咨询的重点要视咨询对象及目的而异。对于高风险者如果给予早期检测，虽然可以在发病前预警，但对患者心理会造成不良影响。对患者婚育前进行检查，明确风险后可以选择胚胎植入前诊断避免患儿出生。对胎儿进行产前诊断有助于明确胎儿患病风险，但应对耳聋发生时间、严重程度等信息进行充分交代，同时说明治疗的可及性，使家长在充分了解疾病进程及治疗手段的情况下做出决定，为家长采取适合自身情况的措施提供依据。此外，培训中还应强调对于儿童的遗传病检查，应遵循保护儿童的利益最大化原则[4]。

2 研究进展文献检索与交流培训模块

遗传性耳聋研究与时俱进，文献及生物信息数据库处于不断完善和更新中。因此，耳聋遗传咨询继续教育培训还应关注学员相关知识的学习能力和知识体系的更新。受曼大课程的启发，我们在耳聋遗传咨询培训中设立了研究进展检索和交流的模块，旨在培养学员熟练运用各种生物信息数据库，检索疾病表型、基因变异频率、基因型表型相关性等信息。同时，遗传咨询中也涉及为咨询者提供相关疾病相关网站、救助组织等信息。这部分内容的学习以疾病案例形式（包括耳聋及伴随症状、家系信息，基因检测结果、咨询者对疾病诊断、治疗及预防的诉求）发给学员，学员自行检索基因检测报告中列出的变异的致病性、相关治疗知识，然后在课上分享，通过课堂交流补充完善信息。

在自我学习能力培养的教学过程中，学员不仅能结合遗传性耳聋最新研究进展为咨询者提供了更为全面的信息，如新基因发现、新致病机制阐释，还加深了自身对遗传性耳聋的认识。

3 情景教学及案例总结模块

耳聋遗传咨询培训的目标之一是满足临床需求，创造条件使学员能够学以致用，而情景教学正是实现这一目标的重要内容和形式。我们通过录制临床咨询视频（包括携带者咨询、聋人夫妇再生育咨询、新生儿及孕妇耳聋基因筛查结果咨询等）讲授咨询要点及注意事项。课堂发放咨询案例，学员结组讨论咨询过程和咨询对话要点，分配角色进行咨询演练。通过角色互换使学员理解咨询者的心情，从而在遗传咨询过程中更好地为咨询者提供信息，使其从咨询中获益。整个情景模拟教学活动过程中，以解决遗传咨询案例为核心，教师主要起引导作用，学员是学习的主体，因此，学员学习的积极性和主动性得到最大程度的发挥。学员通过死记硬背遗传咨询的原则和要领是无法很好应对临床咨询工作的，而模拟咨询师与遗传性耳聋患者家庭的面对面交流的情景模拟教学法，则有效克服了传统教学中以教师为中心的“你听我讲”的知识灌输，克服了学员掌握知识的盲目性和缺乏系统性的弊端。

此外，针对培训对象多有一定的临床工作基础的情况，我们开发了案例总结模块。在这部分，学员提交其工作中遇到的遗传性耳聋咨询实例3-5个，分享其咨询过程和遇到的问题，教师进行点评，学员课堂讨论，取长补短，完善和改进遗传咨询过程。

综上，通过上述三种教学模式综合应用，学员们能够将理论知识进一步融会贯通，得心应手地应用于临床实践，使遗传咨询进一步标准化及规范化。目前，笔者单位已采用该模式累计培养遗传性耳聋基因诊断与遗传咨询相关人员1000余人，收到良好的培训效果。未来将通过中国耳聋基因筛查与诊断多中心研究网络平台，组织协作单位间远程会诊与特殊咨询案例讨论，将单基因病耳聋遗传咨询做精做细，培养出更多的、合格的耳聋遗传咨询师，进一步提高我国耳聋遗传咨询的规范化水平，并为其他单基因病遗传咨询工作提供参考。