吴陈莹，羊镇宇,2

替格瑞洛作为新型强效P2Y12受体拮抗剂，目前被广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的双联抗血小板治疗中，但其标准剂量的高出血风险发生率不容忽视。本文就低剂量替格瑞洛在欧美及亚洲人群双抗治疗应用中的疗效、安全性及其主要不良反应的国内外相关循证进展进行概述。

1 背景及现状

2019年ESC慢性冠心病诊疗指南，将1年内急性冠脉综合征（ACS）及近期血运重建的有或无症状的稳定性冠心病患者以及血运重建治疗后1年以上的有或无症状者均纳入定义中[1]，提示慢性冠心病状态贯穿于整个发展过程，可随病变状态的改变与ACS相互转化，且合并危险因素越多，心血管事件的发生风险越高，合并多种危险因素的心肌梗死（心梗）患者长期预后更差。对于我国约1100万冠心病的庞大群体，科学规范化的防治策略显得尤为重要。

目前氯吡格雷做为第二代P2Y12受体抑制剂，其联合阿司匹林的临床双联抗血小板药物治疗（DAPT）方案虽然较为成熟，但因代谢过程中单核苷酸多态性表达引起的个体化差异，使其疗效在亚洲人群中发挥不稳定。替格瑞洛做为新型强效的第三代P2Y12受体拮抗剂，吸收迅速，起效快，且作用可逆，代谢完成后不影响血小板功能的恢复，PLATO研究因此奠定了其在ACS人群抗栓治疗中的一线地位[2]。但90 mg替格瑞洛带来的高出血风险逐渐显露，有研究观察到替格瑞洛的TIMI大出血风险显著高于氯吡格雷，甚至在亚洲人群中其有效性并不显著高于氯吡格雷对照[3,4]，因此如何平衡心血管临床获益及高出血风险成为DAPT的新热点。

2 关于低剂量替格瑞洛有效性的临床循证依据

PEGASUS-TIMI54研究随机纳入了心肌梗死后1～3年稳定期的患者，结果表明延长期应用60 mg替格瑞洛，相较于阿司匹林单抗可显著降低MACE事件的发生风险（7.77%vs.9.04%，P=0.004），相对风险度降低16%，观察到的心源性死亡及冠心病、心肌梗死或卒中引起的死亡及需紧急冠脉血运重建治疗、不稳定心绞痛引起的住院、短暂性脑缺血发作等次要终点的发生率均显著降低（P＜0.05），但全因死亡间的差异不显著（P=0.14）；相较于标准剂量替格瑞洛，观察到的心肌梗死（心梗）后3年内MACE、次要终点以及任何原因引起的死亡的发生率均降低，差异虽不显著，但达到风险比平衡[5]。由此可以得出低剂量替格瑞洛在延长期DAPT方案中抗栓疗效明显优于氯吡格雷，并且强度与标准剂量相当，但差异并不显著。同时，一项旨在评估60 mg替格瑞洛药效学及药物代谢动力学的亚组分析表明，低剂量替格瑞洛在给药后的P2Y12受体反应单元的血浆水平下降35%，达到了高水平的血小板抑制，程度与90 mg组相当，由此也肯定了TIMI 54研究中低剂量替格瑞洛的药物有效性[6]。一项关于心肌梗死1年后早期重启低剂量双抗的对照研究表明，ACS患者停止DAPT应用后30 d内重新应用60 mg替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低25%MACE的发生风险（HR=0.75，P=0.0064）[7]，该研究表明心肌梗死1年后的稳定期治疗中，不间断应用低剂量DAPT方案抗栓治疗可增加心血管临床获益，这与APOLLO试验结论一致，表明心梗后延长期（心梗后3年）DAPT治疗或可心血管获益[8]。另一项关于缺血风险因素分层的亚组研究显示，根据缺血风险因素的数量筛选出的≥2个缺血风险因素组（1年以上心梗病史、合并多支病变、2型糖尿病、肾功能不全、年龄＞75岁以及合并周围动脉疾病）中，低剂量替格瑞洛可显著降低主要终点事件的发生风险（复合终点HR=0.80，P=0.0031，ARR 1.9%），且在预防心源性猝死、心血管疾病及卒中方面更有优势，该研究表明了低剂量替格瑞洛在高缺血风险人群中的有效性[9]。Thomas等[10]进行的一项心梗关于合并2型糖尿病的亚组研究提示，60 mg替格瑞洛对血小板的抑制作用及其药物代谢动力学不受糖尿病状态影响。而从服药经济成本角度出发，一项旨在评估低剂量替格瑞洛的终生成本效益的亚组研究显示，60 mg替格瑞洛与氯吡格雷在住院期间费用相当，但延长期应用可产生成本-效果比，患者的服药依从性更高[11]。而在稳定性冠心病行择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗的人群中，2018年Orme等[12]进行的一项旨在评估两种剂量替格瑞洛及氯吡格雷的疗效及评估服药前后细胞对腺苷摄取的影响的对照研究，结果显示两种剂量的替格瑞洛的抗栓强度均高于氯吡格雷（P＜0.0001），同时氯吡格雷组在任意时间点都出现了高血小板反应，提示氯吡格雷个体化差异较大。60 mg替格瑞洛在PCI时服药前后的P2Y12感应单元（PRU）与标准剂量组相当，但差异不显著（P＞0.05）；PCI后1月两种剂量替格瑞洛疗效相当，且均未表现出高血小板反应性，但差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究同时从CYP2C19基因分型上分析得出，在基因活性正常人群中，维持剂量的60 mg替格瑞洛较氯吡格雷有更稳定的抗血小板聚集作用。同年ELECTRA研究选取心梗后行PCI介入治疗的50例受试者，旨在观察急性心肌梗死（AMI）早期降阶为低剂量替格瑞洛联合阿司匹林行双抗维持治疗的疗效[13]，结果观察到60 mg替格瑞洛的血小板反应指数高于标准剂量替格瑞洛（P=0.001），PRU＞50%，即在定义高血小板反应的阈值之下，提示不增加缺血风险，肯定了早期降阶治疗中低剂量替格瑞洛的有效性。由此我们推测心梗后早期由标准化DAPT治疗降阶至60 mg替格瑞洛联合阿司匹林的双抗方案可发挥同样的血小板抑制作用。

目前大型临床实验研究多基于欧美人群开展，关于亚洲人群中低剂量替格瑞洛的循证依据尚未深入探索。Wang等[14]进行了一项探索东亚人群中PCI后冠脉慢性完全闭塞（CTO）病变需要强化抗血小板治疗的单中心回顾性研究，分别给予180 mg替格瑞洛负荷应用后90 mg bid维持治疗、120 mg替格瑞洛负荷剂量后60 mg bid维持治疗，分别于氯吡格雷组对照，研究结果表明，住院期间三组间的主要心脑血管不良事件（MACCE）的发生率差别不显著，但随访至出院后1年，两种剂量的替格瑞洛的MACCE的发生率显著低于氯吡格雷对照（P=0.023），提示替格瑞洛的心血管获益优于氯吡格雷，且统计得靶血管重建的发生率也显著降低（P=0.047）。60 mg组观察到的靶血管重建、MACCE的发生风险以及非MACCE相关1年生存率与标准剂量替格瑞洛相当，差异不显著（P＞0.05），由此为东亚人群中低剂量替格瑞洛的有效性提供循证依据。一项旨在探索替格瑞洛45 mg、60 mg及90 mg在中国稳定性冠心病人群中的血小板抑制率、PRU及安全性的药物代谢动力学研究表明，45 mg替格瑞洛对血小板的最大抑制程度及最大PRU仍低于高血小板反应性的定义范围，且60 mg替格瑞洛的药效学作用与45 mg间差异很小[15]，提示在中国稳定性冠心病人群中，获得替格瑞洛及其代谢活性产物AR-C124910XX有效性血药浓度剂量应介于45～90 mg间，从药代学及药动学角度为低剂量替格瑞洛的临床应用提供依据。国内另一项旨在观察低剂量替格瑞洛在不稳定性心绞痛非血运重建治疗人群中的有效性的对照研究表明，低剂量替格瑞洛服药7 d后的抗栓强度与90 mg组相当，差异并不显著（P=0.083）[16]。另一项旨在观察更低剂量替格瑞洛（45 mg bid）在稳定性冠心病行PCI后6个月早期降阶的疗效的临床研究，结果显示更低剂量替格瑞洛的抗血小板强度显著高于氯吡格雷（P＜0.05），观察到的不良事件及各炎症因子明显低于氯吡格雷组[17]。

2018年ESC指南及中国稳定性冠心病指南均将60 mg替格瑞洛联合阿司匹林用于12个月以上延长双联抗血小板治疗作为Ⅱb类推荐。阿司匹林联合低剂量替格瑞洛（60 mg bid）的DAPT方案在欧美人群中的有效性已被证实，而东亚人群中低剂量及更低剂量的替格瑞洛也被证实与标准剂量组疗效相当，差异并不显著，这也为后续研究提供了思考方向。

3 关于低剂量替格瑞洛安全性的临床循证依据

目前替格瑞洛在降低心血管复合终点的发生风险上疗效显著优于氯吡格雷，然而Becker等一项旨在观察PLATO研究中两种抗血小板药物出血事件发生率的研究表明，替格瑞洛引起的出血发生率高达11.6%，其中严重出血占9.7%；且颅内出血及其他致命性出血发生率也显著增加[18]。同时研究发现在中国健康人群中，替格瑞洛其活性代谢产物ARC124910XX的血药浓度比白种人高约40%，替格瑞洛在亚洲人群中应用更为广泛，黄种人机体对替格瑞洛的利用度更高[19]。因此注重强效抗栓治疗的同时，标准剂量替格瑞洛的安全性评估也应得到重视，这对关于双抗时机的选择及新型抗血小板药物的剂量选择尤为重要。

TIMI 54研究发现相较于延长期阿司匹林单药治疗，60 mg替格瑞洛增加了TIMI主要出血风险（2.3%vs. 1.06%，P＜0.001），TIMI轻微出血、出血导致的输血治疗及出血导致药物不能耐受的发生率也有增加（P＜0.001），但不增加致死性出血及非致死性颅内出血的发生风险（P＞0.05）。相较于90 mg替格瑞洛，低剂量组的TIMI大出血、小出血事件、需输血治疗的出血事件以及因此脱落的发生风险均有所下降，但差异并不显著[6]。另一项在稳定性冠心病行择期PCI治疗人群中开展的随机对照研究表明，两种剂量替格瑞洛及氯吡格雷在治疗后1月均未观察到再发心肌梗死、卒中及心血管死亡事件，未观察到心血管不良主要事件及PLATO定义的主要出血及支架内血栓事件，但60 mg替格瑞洛的耐受性略优于标准剂量组，差异并不显著（P=0.09）[12]。关于东亚人群中低剂量替格瑞洛的研究表明[15]，选取慢性闭塞病变需强化DAPT治疗的PCI术后患者，结果发现住院期间，60 mg替格瑞洛的小出血事件较标准剂量组明显减少（P=0.044），且发生率与氯吡格雷对照组相当（P=0.857）；出院后1年，60 mg组随访的大出血风险、小出血风险均显著低于90 mg替格瑞洛（P＜0.05），与氯吡格雷组差异并不显著（P=1.000），另有研究表明，在中国稳定性冠心病人群中60 mg替格瑞洛及更低剂量组未观察安全性终点事件的发生[14]，在不稳定性心绞痛非血运重建治疗的人群治疗期间，低剂量组的出血风险低于90 mg替格瑞洛（5%vs. 13%，P=0.044），提示60 mg替格瑞洛安全性较高[16]，由此在东亚人群需强化抗血小板治疗的慢性冠心病患者中低剂量替格瑞洛的安全性较标准剂量显著更优。

4 低剂量替格瑞洛的不良反应

替格瑞洛在发挥强效抗栓作用的过程中也伴随着一系列的不良反应，如呼吸困难、尿酸升高、肌酐升高等。早期关于替格瑞洛药物代谢动力学的DISPERSE研究表明替格瑞洛的血药浓度与剂量呈线性正相关，而观察到的呼吸困难、头晕头痛、血尿等不良反应呈剂量依赖性[20]。另一项研究观察到在稳定性冠心病行择期PCI的人群中，两种剂量的替格瑞洛术后1月，对细胞内及循环中腺苷摄取无影响，且不影响术后肌钙蛋白的释放，提示在低危险人群中，PCI引起的心肌损伤对血小板P2Y12受体抑制作用不敏感[12]。PEGASUSTIMI 54研究结果进一步显示低剂量替格瑞洛的呼吸困难发生率及因此发生的脱落的比率与90 mg组相比发生率显著降低（P＜0.001），60 mg替格瑞洛痛风的发生率及对肾脏的影响也显著低于90 mg组（P＜0.05）[6]，提示低剂量替格瑞洛在长期抗栓治疗中不良反应显著低于标准剂量替格瑞洛。Magnani等[21]进行了在肾功能不全人群中替格瑞洛的有效性及安全性的亚组分析，考虑肾功能不全是评估缺血及出血风险的相关因子，结果显示合并肾功能不全者应用低剂量替格瑞洛治疗时出血风险更低。由此我们相信应用低剂量替格瑞洛时，不良反应的发生率较标准剂量更低，有助于提高患者的服药依从性。

5 展望与探索

PEGASUS-TIMI54研究奠定了低剂量替格瑞洛在延长期DAPT治疗中的优势地位，多项药效学及药动学的研究均表明低剂量替格瑞洛抗血小板强度高于氯吡格雷，有效性并不低于标准剂量的替格瑞洛，且TIMI大出血及致死性出血的发生风险明显降低，在不良反应的发生率及服药依从性方面，60 mg甚至更低剂量替格瑞洛显著更优。目前关于急性期降阶治疗的研究中，Twilight研究结果表明替格瑞洛单药可减少BARC 2型及以上出血事件（4.0%vs. 7.1%；P＜0.001），对复合终点的发生风险并无显著影响（非劣效性P＜0.001）[22]。PCI后急性期体内处于高凝状态，此时DAPT方案的调整应考虑由血栓形成风险下降过渡至出血风险相对增加而形成的矛盾，适时开始降低抗血小板强度或可增加心血管临床获益。同时Global Leaders研究及正在亚洲人群中开展的TICO试验均从缩短双抗时长方面探究PCI后急性期换用替格瑞洛单药对预防心脏不良事件的影响，为个体化抗血小板治疗寻求疗效及风险之间的平衡[23]。而急性期降阶治疗中低剂量DAPT的疗效还有待多中心、大规模的临床研究进一步探索。