张国楠

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心

在肿瘤性疾病的治疗中，有两种情况容易导致不规范的治疗，一是治疗效果较好的肿瘤，二是治疗效果不好的肿瘤。卵巢癌即属于后者。据2015年中国癌症统计数据显示，我国每年新发卵巢恶性肿瘤约52 100例，死亡约22 500例，其中90%是卵巢癌。过去10年间，我国卵巢癌发病率增长30%，死亡率增加18%[1]。在当今妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的死亡率居其首位，其治疗仍然是最为棘手的难题，盖因：1)缺乏早期诊断的方法，致使70%的患者在就诊时已是晚期；2)由于肿瘤固有的生物学行为特征，晚期卵巢癌的复发率高；3)治疗的不规范化致肿瘤早期复发；4)复发性卵巢癌的治疗同样缺乏有效的方法。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂应用于卵巢癌的维持治疗，使其无进展生存期(progression-free survival,PFS)可望达到49.9个月[2]，使这一顽疾成为一种慢性疾病，并有望临床治愈。因此，要提高与改善晚期卵巢癌的生存率，尤其应该重视与规范其治疗，并进行全程管理。

1 手术是治疗的重要基础

1.1 手术的必要性与价值

手术是卵巢癌最主要的治疗手段。大量临床研究证实[2-10]，肿瘤细胞减灭术后残留病变的大小与预后有明显的相关性，尽可能缩小或消灭瘤灶对于延长患者的生存时间，尤其是提高远期生存率是有益的。Bristow等[7]分析了MEDLINE数据库收录1989～1998年53项关于肿瘤细胞减灭术对晚期卵巢癌预后的相关研究，发现手术治疗对各期卵巢癌生存均有重要意义，首次手术能否彻底地将盆腹腔内的肿瘤切除，为化疗成功提供机会，是影响预后好坏的关键。只有在残留病灶≤1 cm、最好达到无肉眼残留病变(R0)时，化疗才能有缓解甚至根治的效果。已证明R0是晚期卵巢癌患者预后的独立危险因素，这一结论在欧洲癌症研究与治疗组织与加拿大国立癌症研究院临床试验组(European Organisation for Research and Treatment of Cancer and National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group,EORTC-NCIC)对新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)+间歇性肿瘤减灭术(interval debulking surgery,IDS)的研究中同样得到证实。基于这些发现，已达成共识：满意的肿瘤细胞减灭术应不再单指手术残留病变<1 cm或<0.5 cm，而是指没有肉眼残留病变。

治疗卵巢癌的主要术式有全面的分期手术和肿瘤细胞减灭术，全面分期手术主要针对的是早期(尤其是Ia期)患者；肿瘤细胞减灭术是对晚期患者实施，满意状态是达到R0。二者切除的基础范围几乎一致，即要求切除全子宫、双侧附件、大网膜、阑尾、腹主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结，以及可以切除的转移部位的器官(如脾脏、部分肠道等)。早期患者除了原发卵巢病变外，上述范围一般肉眼是没有病变的，之所以切除是为了排除隐匿转移病变准确分期，而晚期患者肉眼可见病变，分期不难，切除病变是为了减瘤，为术后化疗打下良好的基础[11]。

关于晚期患者的淋巴结清扫问题，2019年NCCN指南中推荐了最新的前瞻性随机对照LION研究结果[12-13]，即术前影像学和术中检查提示淋巴结未见异常的Ⅱb～Ⅳ期卵巢癌，手术若能达到无瘤残存，可不行系统的淋巴清扫术，因为未行淋巴清扫术的晚期卵巢癌患者的总生存时间(overall survival,OS)和PFS与行淋巴清扫术者相比并没有差异，后者反而具有较高的手术并发症。但该研究仅是针对术前影像学和术中检查淋巴结阴性的晚期患者，对于淋巴结阳性的患者未纳入研究。

1.2 合理选择晚期卵巢癌的治疗模式

目前对于晚期卵巢癌的治疗策略主要有两种：1)初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)+化疗；2)NACT+IDS+化疗。研究表明两种治疗模式的5年生存率无显著差异。晚期卵巢癌的减灭术旨在切除腹盆腔内所有肉眼可见的肿瘤病变，包括受累的可以切除的器官与广泛的腹膜，目的就是为了达到满意的术后R0水平。晚期卵巢癌，由于病变腹腔内广泛转移、患者体质差与可能发生的严重并发症等因素的限制，制约了手术向着满意减瘤方向的顺利进行，满意或理想手术常常就成为一种“奢望”。这对于PDS来说，常常比较困难，尤其是术后并发症较高。而NACT可以降低手术的难度和并发症，从而使达到R0的比例增加[4-10]。

尽管美国临床肿瘤学会和妇科肿瘤学会于2016年就提出[14]：对于IIIc或IV期围手术期高风险或肿瘤细胞减灭术很难实现满意减瘤<1cm的患者，应该选择NACT+IDS治疗。但由于PDS与NACT组的预后无差异，对不同患者应如何选择PDS或NACT+IDS治疗仍然存在着争议与分歧。在选择PDS或是NACT前，首先需强调随机研究得出有利于NACT的数据仅限于国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) IIIc和IV期卵巢癌患者。另外，FIGO IIIc期患者只取决于腹腔内转移瘤大小而非淋巴结转移情况。因此，PDS+化疗仍然是仅有淋巴结转移的IIIc期患者和肿瘤局限于盆腔或超出盆腔病灶<2 cm的患者(FIGO IIIB期及以下)的首选方法，PDS对腹腔转移瘤最大直径不超过5 cm的患者仍然是有益的。因此，超过IIIc期且转移瘤>5 cm的患者才不适宜PDS，而应该选择NACT+IDS治疗。NACT不能认为是适用于晚期卵巢癌的常规治疗，应局限于FIGO IIIc和IV期与手术风险较大的患者，或者肿瘤播散无法完全切除的患者。因此，要避免滥用NACT，要求所有患者在决定治疗方案前要具有明确的病理诊断，并且由经验丰富的妇科肿瘤专家进行评估，仔细分析影响手术切净率的相关因素，包括感染、年龄、疾病负担、远处转移、功能状态、分期以及手术团队技术等，从而抉择患者是接受PDS亦或NACT。一般NACT 3个疗程化疗后是手术的适宜时间，也可根据具体情况在4～6个疗程后手术。主观判断为不满意减灭手术不应作为滥用NACT的理由[4,12,15-16]。NACT有可能导致TP53基因K351N位点突变，容易诱导卵巢癌患者对铂类药物耐药，增加患者术后复发的风险[17]。

1.3 熟悉上腹部解剖与提高手术技能

晚期卵巢癌常常累及上腹部，从而涉及到膈下、脾脏、肝脏、胰腺等部位的手术操作，手术难度大，并发症高。对解剖的熟悉与手术技巧，特别在对上腹部解剖与手术的操作技巧，是晚期卵巢癌手术成功的关键所在。但是，这个具有高风险的手术应该根据患者的基本条件和疾病的严重程度作出相应调整[5-7]。如此，才能降低卵巢癌高风险的手术的并发症和围手术期的死亡率，从而提高手术的切净率。

1.4 多学科团队(multidisciplinary team,MDT)协作，获得最佳手术效果

卵巢癌独特的生物学行为特征以及手术的彻底性与预后密切的关系，使其手术从传统的姑息性手术早已转变为彻底的肿瘤细胞减灭术。卵巢癌病变可以累及到盆腔内所有部位或脏器，要获得理想的减灭达到R0水平，手术涉及到肠道外科、泌尿外科、肝胆胰外科等领域与范围，需要MDT合作才能完成并取得更好的无瘤效果[18-19]。

彻底切除病灶是启用MDT手术的目的，但是，同时需明白“彻底切除的合理证据”不单依赖于患者特征和肿瘤生物学行为，还依赖于所在医院的基础设施以及手术医生的技术和经验。高质量管理和专业培训，能够产生更好手术效果。缺乏外科专业知识是不能达到理想肿瘤细胞减灭术的重要因素之一[20]。重要的是，所有晚期卵巢癌患者均应得到最先进的理念和最佳的手术治疗，而缺乏专业知识不应成为影响患者获得理想治疗的阻碍。因此，不论是PDS还是NACT后的IDS，手术均应该做到规范与彻底。

1.5 重新审视腹膜病变的临床意义与广泛性腹膜切除术

卵巢癌起源于卵巢表面上皮，局限生长，并通过癌细胞脱落种植至盆腹腔脏器。腹膜种植一开始就属于卵巢癌的自然病程。事实上，国际公认的卵巢癌分期[国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC/美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/FIGO]没有一个认为腹膜种植是真正的转移，也没有将其纳入转移(M)，因为这会直接导致其归入Ⅳ期。

腹膜是卵巢癌最常见的转移部位，同时也是防御癌播散转移的第一道屏障。卵巢癌在腹盆腔内的转移病变，通常不穿破侵入腹膜后，腹膜后间隙犹如一个“世外桃源”,在“山穷水尽疑无路”时，作为手术的切入路径，常有“柳暗花明又一村”之感。传统的卵巢癌肿瘤细胞减灭术对壁层腹膜上散在的微小及潜在的种植转移灶常不能彻底清除，从而难以达到R0水平。一个完整的盆腔腹膜切除术通常需要切除盆腹腔腹膜，包括被覆在膀胱、直肠表面的腹膜及包括或不包括直肠乙状结肠切除，以及左右膈下腹膜切除术和顶叶腹膜切除术[21]。

要实施腹膜切除术，手术医生必须熟悉腹盆腔各个区域的解剖，选择恰当的患者，同时MDT治疗将有利于获得最佳的手术效果。

2 化疗是减少复发的关键

肿瘤细胞减灭术后系统正规的化疗是晚期卵巢癌的重要治疗措施，也是减少其复发的保障，在选择正确的化疗方案的同时还要做到及时、足量与规范[4,12]。目前指南推荐的卵巢癌化疗的一线化疗方案为铂类为基础的联合化疗，主要常用有紫杉醇+铂类、多柔比星脂质体+卡铂[12]。二者疗效相当，脂质体多柔比星/卡铂方案的血液毒性较多见，而神经毒性和脱发较为少见。给药途径为静脉化疗为主，对于达到满意肿瘤减灭者可以采用静脉与腹腔化疗联合。对于III期患者在IDS后推荐顺铂行腹腔热灌注化疗[12]。

化疗耐药复发是卵巢癌治疗失败的主要原因, 其化疗耐药机制可谓复杂。如何减少耐药是面临的挑战。当前并未从分子型别上去制定可规避化疗耐药的方案。随着基因组学，表观遗传因素和蛋白组学引导的精准医学的发展，对卵巢癌耐药的成因和机制可望从基因或分子层面进行再认识。在具有分子表征的卵巢癌分型的靶向治疗的新兴时代，应该对其分子型别进行分层研究和监测、优化治疗方案和规避化疗耐药给予充分的重视[22-26]。

化疗药物副反应是常见的，有时甚至是致命的，医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现，熟悉化疗反应的预防及处理方法。

3 PARP抑制剂维持治疗

在PARP抑制剂问世以前，晚期卵巢癌患者在接受了手术和完成了系统的化疗以后进入随访阶段，直到肿瘤复发才又开始治疗。由于卵巢癌在治疗后1～2年内的复发率高达70%，长期以来探索的应用化疗作为维持或巩固治疗均没有解决问题。近年，PARP抑制剂应用于卵巢癌的一线或复发患者的维持治疗突破了这一瓶颈难题，研究表明一线维持治疗可望使PFS延长至49.9个月，使卵巢癌的治疗接近了临床治愈的效果。根据患者是否存在乳腺癌基因(BReast CAncer gene,BRCA)突变，选择奥拉帕利或尼拉帕利进行维持治疗。PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[27-30]，在初始治疗结束后应该考虑维持治疗。

PRIMA[31]研究表明对于PDS后有残留病变等高复发风险者单用尼拉帕利一线维持治疗，结果不论BRCA状态，只要同源重组缺陷症(homologous recombination deficiency,HRD)阳性，都能取得明显的疗效，而HRD阴性者也有一定获益。同样，奥拉帕利用于BRCA阳性患者的维持治疗，而PAOLA-1研究[32]则显示奥拉帕利+贝伐单抗联合作为一线维持治疗的，在BRCA阴性、HRD阳性患者也获得了好多效果。这说明着随着研究的深入，PARP抑制剂的适应证和应用策略也在不断拓展。

4 复发卵巢癌的处理

4.1 手术的作用

二次肿瘤细胞减灭术(secondary cytoreductive surgery,SCS)在复发性卵巢癌管理中的作用尚不明确。 研究表明接受SCS的患者中OS的最强预测因素是最大程度的减瘤，如能完全切除、最好无肉眼残留病灶,应该成为SCS的最终目标。如果能完全切除病变，最受益的患者是铂耐药复发患者。因为耐铂的肿瘤对全身化疗的缓解率非常低[33-34]。铂耐药性复发的最常见部位是淋巴结(39%)和腹膜(33%)。如果孤立的复发位于淋巴结或腹膜，SCS的生存优势就更加明显[35]。目前，但SCS必须严格手术适应证，否则，可能事与愿违。

4.2 化疗的作用

4.2.1 铂敏感复发 复发后化疗方案的选择取决于无铂间期，即最后一次含铂化疗完成时间与复发时间之间的间隔，这是铂再激发反应最重要的预测因素，也是PFS和OS最重要的预测因素。以铂类为基础的化疗仍是铂敏感性复发患者的主要选择。抗血管生成药贝伐单抗和PARP抑制剂的应用可望改善预后。尤其是经过广泛临床研究的PARP抑制剂奥拉帕利和尼拉帕利，已经在铂敏感性复发卵巢癌的治疗中取得了突破性的疗效并推荐使用[12]。

最近有研究显示[36]：在铂敏感复发性卵巢癌患者的临床研究中，SCS术后联合化疗与单纯化疗相比，并未延长患者的总生存期。长期以来，复发性卵巢癌的治疗棘手，应当遵循个体化治疗原则，SCS与化疗的适应证都应该严格把控，同时MDT协作也是必须的，这样才能对个体选择最恰当的治疗方法。

4.2.2 铂耐药性复发 在铂耐药性复发卵巢癌中，单药化疗是标准。 最有效的单一药物是紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素、拓普替康和吉西他滨。抗血管生成剂在治疗的所有阶段都发挥着重要作用。 贝伐单抗既可作为单一疗法有效，也可与环磷酰胺(口服)、紫杉醇、脂质体多柔比星、拓扑替康等药物联合使用。PARP抑制剂尼拉帕利和奥拉帕利也推荐根据化疗后情况使用[12]。

目前，临床研究的重点将集中在PARP抑制剂联合化疗、血管生成抑制剂和免疫疗法等，这些联合疗法可以提高PARP抑制剂的治疗效果[33,37]。基于PD-1/PD-L1途径抑制剂的免疫疗法可能对卵巢癌治疗有效。它们可以与标准疗法联合使用，特别适合复发性和铂耐药性OC。然而免疫疗法也有一些缺点。基于PD-1/PD-L1途径抑制剂的治疗可能引起一些不良反应，包括严重的结肠炎，腹泻，肺炎，疲劳，关节炎，呕吐和头痛等症状。这些还必须进行后续研究，以确认在哪些OC病例中治疗有效，以及如何选择患者并联合用药以提高患者生存率。

5 全程管理

PARP抑制剂作为有效的维持治疗方法，改变了卵巢癌原有的治疗模式，使卵巢癌的诊疗从诊断、手术、化疗到维持治疗，再至随访，有了一个比较完整的治疗体系。患者在完成了手术与系统的化疗后，不再像过去由于没有有效的维持治疗方法过早地进入随访阶段，面对短时间内的高复发在焦急中等待是否复发。现在，有效的维持治疗，使患者的PFS大为延长，患者有望达到临床治愈，因此，治疗模式的改变，将卵巢癌变为了一种像高血压、糖尿病等一样的慢性疾病，可以通过长期的全程疾病管理有效地控制病程进展。这就是卵巢癌主张全程管理的缘由。

卵巢癌的全程管理和其它恶性肿瘤一样，其全程管理涵盖诊断、治疗和随访。以患者为中心的治疗应贯穿疾病整个过程，对卵巢癌患者也应制定全程治疗和管理的长期计划。在全程管理中，利用手术、化疗、维持治疗和随访集中在妇科肿瘤医师的有利条件，每个环节都应该给予重视，不仅要关注卵巢癌疾病本身的诊断和治疗，而且在保证疗效的同时预防和处理不良事件的发生，晚期的支持治疗也非常重要。以往医生可能更注重疾病本身的治疗与复发，而忽视了在治疗过程中对患者的全程管理。在重视疗效的同时，还应强调对治疗带来的不良反应的管理，包括血液学、消化道、心脏及神经毒性等。要重视患者的需求和实际获得治疗的差距，以MDT形式，给患者提供个体化、多科室整合、连续性的诊疗[38-40]。

6 结 语

随着卵巢癌治疗模式的改变，其带来的预后正在发生着惊人的变化。“没有规矩，不成方圆”，由于卵巢癌病变的严重性和差的预后，要求我们在遵循治疗指南的同时，强调规范化治疗，用规范自觉约束医疗行为；又由于病变的复杂性和特殊性，也应兼顾个体化治疗原则，并对卵巢癌患者实施全程管理。为患者提供目前拥有的所有可能的治疗方案，以改善疗效，减少毒性，同时又关注生活质量。要提高卵巢癌的疗效，还有许多基础与临床工作需要继续努力。规范治疗是必须遵守的基础，全程管理则是疗效的保障。“路虽弥，不行不至；事虽小，不做不成”，相信卵巢癌这一顽疾的治疗效果，在不久的将来，定会大有改观。