胡健 赵晓云 徐百成

兰州大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科（兰州 730030）

根据世界卫生组织（Word Health Organization，WHO）公布的最新数据，目前全球有4.66亿患有残疾性听力损失，占全球总人数5%，其中儿童占3400万。耳聋是作为最常见的出生缺陷之一，大概每1000个新生儿中有1个可能会发现先天性耳聋[1]。导致耳聋的常见病因中，环境因素约占40%，遗传因素约占60%。随着新生儿听力筛查的广泛开展，先天性耳聋有可能在尽可能早的时间点做出诊断，助听器佩戴效果不佳或无效的重度至极重度双侧感音神经性耳聋，是CI最重要的手术适应症。我国自1995年开展多道CI以来，已经完成手术数万例，但不同个体的CI术后听力言语康复效果仍存在差异，基因突变作为耳聋分子水平的主要病因，能否根据基因突变对CI患儿术后效果进行准确预估、确保CI术后听力言语康复效果，是目前亟待解决的问题[2]。

1 常见的非综合征性耳聋基因突变与CI术后效果相关性

非综合征性耳聋（nonsyndromic hearing impairment，NSHI）指不伴有其他系统病变的遗传性耳聋，占遗传性耳聋的70%，NSHI按遗传方式可分为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、线粒体遗传和X连锁遗传等。目前已报道的NSHI基因有100多个，常见的包括GJB2基因、OTOF基因、SLC26A4基因等。

1.1 GJB2基因

GJB2基因突变是目前发现的常染色体隐性遗传非综合征性耳聋最常见的分子病因。编码Cx26蛋白，Cx26蛋白属于缝隙连接蛋白家族中的一员，主要分布在耳蜗感觉上皮支持细胞之间和耳蜗及前庭的结缔组织之间。GJB2基因突变导致缝隙连接功能障碍，K+蓄积，使得Corti器局部K+中毒，最终导致毛细胞萎缩、听力丧失。CI术后信号的向上传导依赖于螺旋神经节和蜗神经的健全性，研究表明，CI术后效果与螺旋神经节的残存数量呈正相关[3]。一个GJB2基因复合杂合突变（Cx26 p.G36delG/p.E101G杂合突变）[4]耳聋患者的颞骨病理表现为：内耳螺旋神经节完好，没有神经变性，Corti器毛细胞缺失，血管纹发育不全，盖膜分离卷曲，该研究说明GJB2基因突变导致的内耳病变范围局限，有较多的残余螺旋神经节和耳蜗神经，且上行通路完整，可能会有较好的CI术后效果。内耳结构的完整性与CI术后效果有关，内耳形态愈接近正常形态则效果越肯定。GJB2基因突变不是内耳畸形的主要病因，GJB2基因突变患者中颞骨畸形的比例大概为8%～10%[5]，目前很多研究证实GJB2基因突变患者接受CI术后预期会有较好的效果。Connell[3]等发现由GJB2基因突变导致的重度及以上感音神经性耳聋患者接受CI术后与无基因突变患者的CI术后比较，在言语测试和理解方面有更多的优势。Yan[6]等对41个接受单侧人工耳蜗植入的患儿进行GJB2基因、SLC26A4基因、线粒体12S rRNA基因筛查，筛查结果阴性者设为对照组，并进行术后12月、24月CI术后听力言语康复效果评估，评估方法包括术前和术后有意义听觉整合量表（MAIS）、听觉能力分级（CAP）、言语可懂度分级（SIR）、babbling spurt，发现GJB2基因突变组效果显著优于SLC26A4基因突变组和对照组，Wu CC[7]和戴溪[8]等的研究进一步证实了上述说法。也有学者研究后认为GJB2基因突变对CI术后效果无显著影响。陈杰[9]等对CI术后1年患儿进行有意义听觉整合量表（MAIS）评估，发现GJB2基因突变组和无基因突变组无差异。Lalwani[10]等报道，用多种检测评估方法测试GJB2基因突变患者的成绩甚至比无基因突变组差。相对于GJB2基因突变患者，非GJB2基因突变患者造成听力丧失的结构和细胞缺陷可能更加复杂，这也影响了其术后效果。所以目前在临床上对GJB2基因突变患者CI术后效果仍有不同认识。我们仍需用更加科学严谨的大样本临床研究验证GJB2基因突变患者CI术后效果。

1.2 SLC26A4基因

SLC26A4基因又称PDS基因，SLC26A4基因定位于7q22.3染色体上，含有21个外显子，开放阅读框2343bp，编码Pendrin蛋白。SLC26A4基因突变主要引起非综合征性耳聋和Pendred综合征（PS），两者的共同表现为双侧对称的感音神经性听觉丧失，伴有前庭水管扩大（enlarged vestibular aqueduct，EVA）或耳蜗不完全分隔等内耳畸形，临床听力表现为波动性、进行性感音神经性听觉丧失。SLC26A4基因突变范围局限于内耳，不影响蜗后神经通路，理论上会有较佳的术后效果。Wu CC[7]等对180例单侧CI患儿进行GJB2基因、SLC26A4基因、OTOF基因、线粒体12S rRNA基因检测，其中有22名患儿耳聋由SLC26A4基因突变所致，这些患儿术后3年CAP显著优于基因筛查阴性的对照组。同一团队Wu CM[11]等对171名单侧CI患儿进行基因检测，其中23名患儿有SLC26A4基因突变，这些患儿术后3.5年CAP及SIR优于基因筛查阴性的对照组，进一步验证了之前结论，但术后5年SLC26A4基因突变组患儿CAP及SIR评分与对照组无显著差异。由于Pendrin蛋白在内淋巴囊、椭圆囊和球囊广泛表达，其病变范围较GJB2基因突变病变广，SLC26A4基因突变患者CI术后效果可能逊于GJB2基因突变病人。R LAI[12]等对22名非综合性耳聋伴EVA患儿进行基因检测，有12名患儿为SLC26A4基因突变引起的耳聋，并对这12名患儿进行人工耳蜗植入，选50名没有内耳畸形和基因突变的CI患儿为对照组，基因突变组术后两年平均助听听阈为29.9dB，平均言语识别率为80.5%，与对照组无显著差异。同年Yan[6]等发现GJB2基因突变组患儿术后优于SLC26A4基因突变组，且SLC26A4基因突变组CI患儿相比基因突变筛查阴性组患儿无显著差异。Yamazaki[13]等人曾报道SLC26A4双等位基因突变合并EVA和不完全分隔Ⅱ型病人在CI术中出现脑脊液“井喷”。综上所述，SLC26A4突变患者是CI很好的适应症，但应结合影像学表现，对于不完全分隔畸形的患者，术中应预防脑脊液“井喷”风险。

1.3 线粒体基因

线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）为16568个核苷酸碱基对组成的双链环状闭合DNA，是细胞能量代谢的主要场所，其遗传遵循严格母系遗传规律[14]。目前已知的人类耳聋相关的mtDNA突变位点主要位于12S rRNA和tRNA基因上，其中mtDNA 12SrRNA基因突变导致的耳聋约占NSHL分子病因的3%[15]，最常见的突变位点为A1555G，除此之外研究较多还有C1494T、A827G、T961G、T1095C等突变位点。线粒体基因突变所致的非综合性耳聋一般与接触氨基糖苷类抗生素有关，听力学表现为典型的高频听力下降。针对线粒体基因突变所致的耳聋患者接受CI术后开展的疗效研究多数为病例报道，缺乏大规模的、标准化的数据。Tono[16]等人为一例mtDNA 12SrRNA A1555G突变的50岁感音神经性听觉丧失患者植入耳蜗，术后评估结果基本满意，术后10月评估声场结合唇读，单音节识别率为78%，词语识别率为84%，单纯声场，单音节识别率为54%，词语识别率为76%。Usami[17]等对一例mtDNA 12SrRNA A1555G突变52岁患者行CI，该患者14年前发现渐进性听力下降，无氨基糖苷类药物暴露史，术后效果良好。Howes T[18]、Mancuso M[19]等也曾报道对线粒体基因突变所致耳聋行CI术后效果较佳。mtDNA 12SrRNA A1555G突变所致的部分为语后聋，表现为渐进性的耳聋，有或无氨基糖苷类药物接触史，这类患者较好的CI效果主要受益于其语言基础。对于语前聋患儿，线粒体基因突变对CI术后效果有待进一步研究。戴溪[8]等对192名语前聋CI患儿进行基因分析，线粒体12S rRNA基因突变组与无基因突变的对照组CI术后效果无统计学意义。

1.4 OTOF基因

OTOF基因是最早发现的与非综合征型听神经病谱系障碍（auditory neurophyspectrum disorder，ANDS）有关的基因，OTOF基因定位于2p23.1，编码Otoferlin蛋白。Otoferlin蛋白为跨膜蛋白，属于Ferlin蛋白家族，Otoferlin蛋白包含6个钙离子结合域和两个Fer结构域，在细胞膜离子交换、信号转导和神经递质释放等方面起重要作用。Zhang QJ[20]等发现OTOF基因在ANDS中突变率为41.2%，认为OTOF基因是中国人群中非综合征型ANDS中最常见的致病基因，且其突变引起的耳聋主要为突触前病变。对于ANDS患者，Miyamoto[21]和Rance[22]等的早期研究认为CI植入效果有限，现在大部分学者认为CI是OTOF基因突变所致ANDS目前最有效的干预方式。Zhang LP[23]等对一例ANDS患儿进行二代测序，发现致病基因为OTOF p.R1583H/p.Q1883X复合杂合突变，患儿20月时进行左耳CI植入，5岁时平均助听听阈为25dB HL，言语语言发育良好，并进入正常学校上学。Wu CC[7]等对180名单侧CI患儿进行基因检测，其中有1名患儿有OTOF基因突变，该患儿术后3年CAP评分显著优于基因筛查阴性组。Rouillon[24]等对两名OTOF基因突变患者进行CI，术后神经反应遥测（Neural Response Telemetry，NRT）正常，言语评估言语分辨良好。Rodrıguez-Ballesteros[25]等对289 个耳聋家系进行基因筛查后发现19个家系与OTOF基因突变有关，加上之前筛查出的18个OTOF基因突变患者，共37个OTOF基因突变患者，其中10人接受CI，术后效果理想。从CI原理来看，CI只是替代了毛细胞突触前功能，因此如果ANDS患者的毛细胞突触后甚至听神经功能异常，则预期疗效差，这一类ANDS多与中枢神经系统病变、蜗神经缺失或发育不良有关。而OTOF基因突变患者的毛细胞突触以后及听神经结构和功能正常，CI术后可以获得肯定的效果，以上的多项研究也证实了这一点。由此开展ANDS患者的基因诊断对于其术前评估具有显著的价值。

综上所述，非综合征性耳聋中，目前已有大量GJB2、SLC26A4基因突变与CI术后言语听力康复效果相关性的研究，对于这类患儿，在残余听力较差行CI即可取得较好的术后效果；其余患儿，应选择残余听力较好侧耳行CI；对于ANDS患儿，其特殊的临床表现往往使得家长发现病情的时间较晚，影响其CI术后言语听力康复效果，近年来的听力筛查使得ANDS发现较早，这类患儿术前常规检查外应行基因筛查以期预估术后听力言语康复效果，选择合适的干预方式。

2 常见的综合征性耳聋与CI术后效果相关性

伴有其他组织病变的耳聋属于综合征性耳聋（syndromic hearing impairment，SHI），约占遗传性耳聋的30%，目前以报道的SHI有400余种。SHI按遗传方式分类，可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传、线粒体遗传。常见的SHI有Usher综合征、Waardenburg综合征、Pendred综合征、Charge综合征、Jervell&Lange-Nielson综合征等。SHI患者由于常伴有其他系统症状，临床表现复杂，随着医疗水平的发展，SHI患者的寿命得以延长，越来越多的SHI患者以期通过CI提高听力，但患者能否从中获益，改善生活质量，需要更多的随访研究来验证。

2.1 Usher综合征

Usher综合征(Usher syndrome，USH)为常染色体隐性遗传疾病，其特点是听觉和视觉障碍，伴或不伴有前庭功能障碍[26]。USH早期视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)症状主要由视杆细胞退化造成夜盲和周围视野的缺损，随着视网膜色素变性加重，视椎细胞也逐渐退化，最终导致全盲，USH是导致人类失聪-失明的最常见的病因之一。一般将USH分为3型[27]：Ⅰ型Usher综合征（USH1)，其表现为先天性重度至极重度耳聋，前庭功能障碍，10岁之前出现视网膜色素变性。Ⅱ型USH（USH2）表现为先天性中度至重度耳聋，前庭功能正常，20-30岁出现视网膜色素变性。Ⅲ型USH（USH3)表现为语后聋和渐进性耳聋，偶伴前庭功能障碍，视网膜色素变性发生的年龄缺乏规律性。在临床上以USH2最常见。迄今为止，已发现16个USH突变位点，USH1有 9个(USH1B、USH1K)，USH2有 3个(USH2A、USH2C、USH2D)，USH3 有 2 个(USH3A)。在这些位点上，发现13个基因，包括6个USH1基因（MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G、CIB20），3个USH2基因(USH2A、GPR98、DFNB31)，2个USH3基因(CLRN1、HARS)，调节基因PDZD7和非典型基因CEP250，其中以USH1的致病基因MYO7A最常见。

Usher综合征患者接受CI的人群主要为USH1，对于这类患者，远期视力的必然衰退使得手语只能成为暂时的交流方式，更凸显了CI在改善USH1患者日常交流中的重要性。Liu[28]等对9例CI术后两年的USH1患者进行术后评估，3岁之前植入的患儿在开放式言语测听和封闭式言语测听表现良好，6岁之后CI患者言语发育方面效果欠佳，由此作者认为在USH1患者失明之前建立有效的口语-听力技巧十分重要。Blanchet[29]等研究发现1-3岁接受CI的UsherⅠ型的孩子可以接受主流教育，他们的学习成绩和言语清晰度要比4-7岁接受CI的患儿优秀很多，而14-17岁接受植入的青少年术后效果最差，表现为植入后言语不清，甚至不能完成听觉言语的开放式评估。但也有学者提出不同的观点，Loundon[30]等认为耳蜗植入术后的不同效果与Usher病变本身无关，而与其他因素，比如植入年龄、听觉剥夺的时间、术后言语康复训练等有关。多数针对Usher综合征患者的研究表明，进行人工耳蜗植入的益处不仅仅是言语感知能力的提高，USH1患者的双重感觉丧失使得手语的有效性随着视觉的丧失而减少，口语交际成为最主要的交际手段。Damen GW[31]等通过调查问卷发现接受CI的USH患者生活质量、生活独立性、言语感知都有所提高。

2.2 Waardenburg综合征

Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome，WS)属于常见的常染色体综合征，其特点是内眦异位、眉毛增生、虹膜异色以及不同程度感音神经性耳聋。白种人中的发病率为1/4000，大约占所有先天性耳聋的2%-5%。按1992年Farrer标准，WS临床分为四型：1型：内眦异位，感音神经性耳聋，虹膜异色，白额发，色素减退，一字眉；2型：除了内眦异位外其他症状同1型；3型(又称为Klein-Waardenburg综合征)：1型临床表现加上肌肉发育不良和上肢挛缩；4型（又称为Waardenburg-Shah syndrome或Waardenburg-Hirschsprung disease）：2型临床特征加上先天性巨结肠症(Hirschsprung disease，HD)[32]。WS耳聋可能与耳蜗血管纹缺少黑素细胞色素沉着有关。最常见的内耳畸形包括大前庭和半规管扩张或缺如。WS不伴有视力下降，虹膜异色包括完全性虹膜异色、部分性虹膜异色和发育不良的蓝巩膜。

WS有高度遗传异质性，致病基因包括MITF、PAX3、SOX10、SNAI2、ENDRB和EDN3六种基因，其中MITF、PAX3、SOX10、SNAI2是转录因子，ENDRB和EDN3是信号分子，主要致病基因为PAX3、MITF和SOX10。这些致病基因的突变会造成神经嵴细胞(neural crest cell，NCC)发育异常，进而影响黑素细胞，黑素细胞的缺乏影响毛发、皮肤和眼睛的色素沉着，并且影响血管纹中间细胞，导致Corti器萎缩变性。WS1患者中约35%-75%有感音神经性耳聋，WS2患者中这个比例为55%-91%[33]，其听力学特点为重度和渐进性语后感音神经性耳聋，双侧耳聋较单侧常见且听力下降不对称，需要依据听力水平选择治疗方案，包括对极重度耳聋患者进行人工耳蜗植入[34]。

Deka[35]等研究发现，存在广泛发育障碍和认知障碍的耳聋患者CI术后效果较差，但绝大多数WS患者CI术后效果和非综合性耳聋患者CI术后效果近似。Cullen[36]等对North Carolina大学进行CI的7例WS患者做了回访，这7位患者都表现出了较好的言语水平，5位患者封闭式言语测听达到100%，5位开放式言语测听水平大于50%。Van Nierop[37]、Kontorinis[38]、Alzhrani[39]等研究表明WS 组和对照组CI术后效果无统计学差异。现普遍认为WS患者耳聋致病机制为耳蜗内病变，术后效果比较乐观，但由于研究样本的局限性，仍需要进一步扩大研究。

2.3 其他常见综合征性耳聋与CI术后效果相关性的研究

Charge综合征是一种罕见的、散发的、常染色体显性遗传的先天性疾病，也是导致失明和耳聋的主要病因。其临床表现为眼组织病变、后鼻孔闭锁、先天性心脏病、生殖器发育不全、耳部畸形等。外耳畸形通常表现为杯状耳或褶皱状耳，内耳畸形包括乳突狭窄、面神经走形异常、卵圆窗缺失、耳蜗发育不良等。Charge综合征主要的致病基因为CDH7、SEMA3E基因。Charge综合征行CI的主要挑战来自于复杂多变的内耳畸形，Rah[40]等研究发现，Charge综合征患者CAP得分与内听道宽度显著正相关，与手术入路无显著差异。李万鑫[41]等为3名Charge综合征患儿行CI，3名患儿有两名有CDH7基因突变，术后3年行言语听力康复效果评估，只有一例言语发育良好。Vesseur[42]等建议：Charge综合征CI手术的禁忌症为蜗神经发育不全及智力、心理障碍，其余患者在小儿麻醉谨慎评估风险（先天性心脏病、喉软化）后推荐行CI，以期改善生活质量。Charge综合征的术后言语听力康复效果不同个体有显著差异，其生长发育迟缓、智力障碍及不同程度的自闭症状是影响术后听力言语康复效果的重要因素。

SHI涉及多个系统，病情复杂多变，其诊治常需要多学科共同合作，早期行基因检测结合临床症状、影像学检查可以明确综合征性聋的分型，预测疾病的进展以及其他系统可能出现的症状。比如SLC26A4基因突变患者，定期复查甲状腺功能，及时发现甲状腺功能降低或甲状腺肿大，同时要避免头部剧烈撞击，Jervell&Lange-Nielson综合征有突发晕厥及猝死的风险等。

3 总结与展望

随着新生儿听力筛查的广泛开展，目前已经能够在实现尽可能的早的时间诊断先天性耳聋。近年来对聋病相关基因如GJB2基因、SLC26A4基因、线粒体基因、OTOF基因等展开的大量研究，将有助于揭示耳聋分子病因并进而阐明耳聋的发生机制。不同的耳聋基因突变导致了内耳病变的差异，内耳和听觉通路病变范围和性质的不同可能会对CI术后效果产生不同的直接影响。早期进行基因诊断不仅可以对耳聋患儿家庭进行遗传学指导，做到优生优育，还可以补充听力学检查、影像学检查的局限性并对耳聋患者制定个性化的干预措施提供重要的指导，并对CI术后听力言语康复效果进行评估。